神经外科病例与回顾 神经伯格病例修订版 10.23937 / 2643 - 4474 2643 - 4474 vwin登录苹果版下载 美国威尔明顿 10.23937 血友病A患儿自发性脑出血:病例报告及凝血因子浓缩物围手术期处理回顾 阿克尔O 10.23937/2643-4474/1710081 脑出血(ICH)是血友病患者死亡的主要原因。脑出血的发病率是普通人群的50倍,最常见于两岁以下的儿童和患有严重脑出血的儿童。然而,该患者群体的理想围手术期管理仍不清楚。 原始研究 4 3. vwin德赢体育网址 10.23937/2643-4474/1710081 血友病A患儿自发性脑出血:病例报告及凝血因子浓缩物围手术期处理回顾 奥马尔·阿克尔 罗格斯大学神经外科-美国新泽西州罗伯特·伍德·约翰逊医学院和大学医院 布莱克·泰勒 罗格斯大学神经外科-美国新泽西州罗伯特·伍德·约翰逊医学院和大学医院 奥马尔·阿什拉夫 罗格斯大学神经外科-美国新泽西州罗伯特·伍德·约翰逊医学院和大学医院 法里德·Jumah 罗格斯大学神经外科-美国新泽西州罗伯特·伍德·约翰逊医学院和大学医院 巴拉斯·拉朱 罗格斯大学神经外科-美国新泽西州罗伯特·伍德·约翰逊医学院和大学医院 普里扬克·坎德尔瓦尔 美国新泽西州罗格斯大学新泽西医学院神经外科和神经学系 玛格丽特痛苦 罗格斯大学神经外科-美国新泽西州罗伯特·伍德·约翰逊医学院和大学医院 杨顺 罗格斯大学神经外科-美国新泽西州罗伯特·伍德·约翰逊医学院和大学医院 阿尼尔·南达 罗格斯大学神经外科-美国新泽西州罗伯特·伍德·约翰逊医学院和大学医院 Sudipta Roychowdhury 罗格斯大学神经外科-美国新泽西州罗伯特·伍德·约翰逊医学院和大学医院 高瑞夫·古普塔 罗格斯大学神经外科-美国新泽西州罗伯特·伍德·约翰逊医学院和大学医院 高瑞夫·古普塔
罗格斯大学罗伯特·伍德·约翰逊医学院神经外科系医学博士、FAANS、FACS、副教授,地址:美国新泽西州新不伦瑞克省梅姆街10号5楼,08903-2601,电话:732-235-6333
26 9月 2021 Akel O, Taylor B, Ashraf O, Jumah F, Raju B 2021 血友病A患儿自发性脑出血:病例报告及凝血因子浓缩物围手术期处理回顾 神经伯格病例修订版 10.23937/2643-4474/1710081 2021 Akel O等人。 ©这是一篇开放获取的文章,在知识共享署名许可协议的条款下发布,该协议允许在任何媒体上无限制地使用、发布和复制,前提是注明原作者和来源。

导言:脑出血(ICH)是血友病患者死亡的主要原因。脑出血的发病率是普通人群的50倍,最常见于两岁以下的儿童和患有严重脑出血的儿童。然而,该患者群体的理想围手术期管理仍不清楚。

病例报告:一名9个月大的男孩,已知血友病A(HA)病史,因嗜睡、厌食和发烧被送往急诊室。该家族否认有任何外伤史或出血史。进一步的评估显示右侧急性脑实质内出血导致明显的中线移位和疝。立即给予500单位的因子VIII,并进行右侧去骨瓣减压术。在围手术期,通过持续输注维持足够的VIII因子活性水平是无效的,随后他被安排在一个有计划的丸注计划中,并在侵入性手术之前给予额外的VIII因子。病人最终恢复得很好,没有任何进一步的并发症。

结论:已知血友病病史且精神状态改变的婴幼儿应怀疑颅内出血。在神经外科手术前和术后期间,必须及时给予凝血因子浓缩物,以尽量减少出血扩大和神经功能恶化的风险。持续输注不能维持足够的因子VIII活性水平,可在侵入性操作之前,通过一个有计划的丸注计划补充额外的丸注来管理。

血友病,颅内出血,因子VIII,围手术期处理,团注,持续输注

A型血友病(HA)是一种x连锁隐性出血疾病,占所有血友病病例的80%。脑出血是血友病患者死亡的主要原因,占非传染性死亡的20%,据发达卫生系统国家的报告[1]。HA患者急性颅内出血的神经外科干预通常保留给那些神经检查恶化和/或临床显著的占位效应出血的患者。除了及时的手术干预外,HA的围手术期管理对优化预后至关重要。围手术期处理的指南试图解决这个问题,但实际的挑战仍然是[2]。在这里,我们讨论了一例因非创伤性脑出血而需要紧急颅骨切除术的HA患儿,并回顾了描述神经外科HA患者凝血因子替代的挑战、细微差别和具体方案的文献,以及各自的结果。

一名9个月大的足月非洲裔美国男性,经简单阴道分娩,已知有HA病史,因疲劳和口服摄入减少而就诊急诊。入院前1周,患者出现间歇性发热,最高体温39.4°C(102.9°F),就诊前2天出现乏力,进食减少。入院当天,患者出现右侧眶周压痛、嗜睡加重、厌食。父母否认最近有任何外伤,尽管有报道称病人在爬行时下肢偶尔有瘀伤。患者既往无血凝素继发的自发性出血史,从未接受过凝血因子治疗。他没有服用任何药物。

在最初的检查中,孩子昏昏欲睡,保护他的气道,睁开眼睛接受刺激,并对称地移动四肢。双侧瞳孔大小相等且对光有反应。他发烧至38.2°C(100.8°F),生命体征显示心率(HR)为115,血压(BP)为107/56,室内空气饱和率为100%,体重9.4 Kg(62.5百分位数)。实验室研究显示贫血(血红蛋白6.3 g/dl)。在急诊科,患者接受了1单位的包装红细胞(pRBC)、液体复苏、退热扑热息痛和广谱抗生素治疗可能的脑膜炎。

给定HA的历史,计算机断层扫描(CT)扫描头的命令,这显示出5.6×3.7厘米急性intraparenchymal血肿(IPH)集中在右侧基底神经节与相关12毫米的左方的中线移位和右uncal形成疝(图1)。在这个时候,病人被给予500 IU VIII因子(Advate),甘露醇10g (1 g/kg),左乙拉西坦200mg (20 mg/kg)。CT血管造影阴性,未发现潜在血管畸形或动脉瘤(图2)。考虑到明显的中线移位以及舅舅和镰下疝,患者被紧急送往手术室进行右侧半侧颅骨减压切除术并清除血肿。

术中,在移除半开颅骨瓣后,观察到皮肤、皮下组织和骨骼的弥漫性出血,此时给予500 IU因子VIII,止血效果有所改善。打开硬脑膜后,一个巨大的硬膜下血肿被清除,这在最初的CT上没有看到。仅对脑出血的液体部分进行排空,因为大部分是硬化的、组织致密的血肿。此外,在这个硬组织血肿内还发现了几条外侧裂血管,限制了可以清除的数量。血肿中紧密附着于脑实质的部分也被留下。通过仔细使用双极电灼术、Gelfoam(辉瑞,纽约州纽约)、凝血酶、Surgicel(新泽西州新不伦瑞克市约翰逊和约翰逊)和Surgiflo(新泽西州萨默维尔市埃希肯),实现了额外的止血效果。估计术中失血量为200毫升,为此他总共接受了300毫升生理盐水、300毫升血小板、130毫升新鲜冷冻血浆和360毫升pRBC。术后血红蛋白为10.1g/dl。

术后,患者被送往小儿重症监护病房,继续插管,并开始注射3u /kg/hr的VIII因子。在检查中,他被注意到心动过缓,没有睁开眼睛,并有左侧偏瘫。双侧瞳孔2mm,反应性,颅骨切除术部位柔软,无肿胀。术后CT头部显示中线偏移改善(12 - 8mm,见图3),但脑室扩大,灰白色分化消失,提示弥漫性脑水肿。以甘露醇丸和3% NaCl滴注优化医疗治疗,钠维持在150-155 mEq/L范围内。

术后凝血情况显示凝血因子ⅷ活性较低,仅为30%,因此他再次给予500iu的凝血因子ⅷ,他的输注速率增加到4u /kg/hr。虽然在3小时后的重复研究中,因子VIII活性提高到112%,但在12小时时再次下降到38%,在此期间他再次给药,输液速度增加到5 u/kg/hr。8小时后的随访率为115%。

为了排除隐性血管病变,他在术后第1天(POD)接受了正式的脑血管造影,结果为阴性(图4)。大约4小时后,重复因子VIII活性为79%。此时,其VIII因子水平继续下降,POD 2活性最低为15%。决定停止输注,开始每6小时50 u/kg的大剂量治疗。在接下来的两天中,他的因子VIII水平继续以明显的上升趋势波动,在POD 5 500 IU剂量后达到254%的最大值。在接下来的一周,他的VIII因子剂量继续滴定;最终,他每6小时继续服用250iu。

虽然POD 2 MRI显示右侧大脑中动脉(MCA)区域缺血(图5),但灰白色质分化基本保留。在接下来的两周内,他的神经系统得到了改善;在POD 9时,患者成功拔管,他清醒和警觉,自发睁开眼睛,跟踪,并移动所有四肢,右侧活动大于左侧。

第14舱进行了颅骨成形术,因为皮瓣足够柔软。术前,他静脉注射500 IU的因子VIII,并每六小时继续服用500 IU。第二天,他的第八因子活性水平为323%,他的剂量每六小时调整回250国际单位。没有证据表明伤口部位有活动性出血或外渗,敷料在第2舱取出。颅骨成形术后没有进一步的并发症(图6),也没有神经状态恶化。图7总结了围手术期使用的凝血因子浓缩物。

患者在首次手术后第33天出院到专门的儿科康复中心接受物理和职业治疗。出院时,他醒着,警觉,坐在床上,微笑,嬉戏,四肢对称移动。鉴于他的自发性出血发作,在住院期间安排了Permacath进行终身因子VIII治疗。最终患者使用鼻胃管、左乙拉西坦40 mg/kg/天BID和重组因子VIII 500 IU BID出院。

血友病a儿童ICH是一种神经外科急症,需要特殊考虑和多学科方法。我们描述了我们治疗一名患有自发性脑出血的重症HA婴儿的机构经验和细微差别,讨论了围手术期VIII因子的管理,回顾了文献,并提出了对持续输注VIII因子(CI)反应不足的患者的解决方案。

血友病患者脑出血的发生率比没有[3]症状的患者高20 - 50倍,最常发生在生命的头两年患有严重脑出血的儿童,特别是如果他们没有接受凝血因子预防治疗的话[1,4]。这在紧急神经外科中提出了独特的挑战。据报道,严重A型血友病在男性中的患病率为6 / 10万,其中3-10%为脑出血,死亡率高达20%,评估神经外科围手术期处理的细微差别对改善预后至关重要[3,5,6]。

目前世界血友病联合会(WFH)指南建议,如果有任何外部证据表明该人群有头部外伤或临床怀疑有颅内出血,应在此之前立即给予凝血因子浓缩液(CFC)治疗,而不是等待,进一步放射学或实验室检查结果[2]。急性颅内出血的适当剂量取决于靶因子VIII的活性水平,传统定义为80-100 IU/dL(80-100%)。达到适当的血浆活性水平可以通过每增加2 IU/dL(2%)的活性水平给药1 IU/kg重组或血浆衍生因子VIII来实现[9,12]。这种计算假设没有抑制剂,它可能在慢性治疗中发展,并依赖于个体因素,如体重指数(BMI)[13]。因此,在颅内出血的情况下,50iu /kg的剂量有望达到100%[14]的因子活性水平。

以前的报告记录了HA患者的神经外科干预措施,其纠正凝血障碍的方法各不相同。从历史上看,试图用新鲜血液和/或新鲜血浆纠正ICH患者凝血因子缺陷导致超过三分之二的患者死亡[15]。为了避免高血容量和脑水肿,Carrea等人开发了FIOta(Blomback's FI-O分数的单宁酸沉淀),一种比人血浆浓度高十倍的因子VIII制剂[15]。冷沉淀后来成为治疗的主要手段,证明了围手术期提高因子VIII活性水平的有效性,用于脑出血的神经外科干预,并安全清除血肿[16,17]。然而,冷沉淀的因子VIII水平因其制备方法而异[16]。

随着氟氯化碳的引入,大部分指南旨在达到并保持适当的第八因子浓度水平,但在紧急围手术期环境中,对于实现这一目标的最佳方法没有明确的共识。在我们的文献综述中,有8份报告(共17名患者)详细介绍了患有脑出血的非创伤性儿童HA患者的围手术期治疗方案(表1)[7,10,11,18-22]。总体而言,管理主要是连续输液、单次注射和/或规定的输液间隔的组合。八份报告中有四份(50%)在报告中明确报告了因子VIII丸[10,18-20]。初始干预后,三项(37.5%)研究过渡到持续输注因子VIII和皮质类固醇[10,19,20]。两人报告了每小时输液量[10,20],第三人报告了每日输液量[19]。五项研究(62.5%)采用了计划方案,包括在规定的时间间隔内进行一次推注或输液[7,11,18,21,22]。一例患者从术后第7天的持续输液过渡到四周的静脉推注计划[20]。因子VIII的滴定策略和治疗持续时间在研究之间存在显著差异,但纳入分析的所有患者均存活至出院。一名患者在治疗10天后出现因子VIII抑制剂,并转变为激活因子VII(Rfvia;NovoSeven)[10]。

在我们的病人护理期间,在术前急诊室给予50 IU/kg的VIII因子。术中因患者继续弥漫性外渗,再次给予50iu /kg丸。术后,VIII因子的滴定量高达5u /kg/hr仍然不足,经常需要间歇注射VIII因子以维持> 80%的目标活性水平。在儿科血液学团队的配合下,我们选择停止持续输注,开始计划的bolus方案,并相应地滴定到目标因子VIII活性水平。

连续输注比丸剂有几个优点,包括避免经常不可预测的波峰和波谷,更经济地使用VIII因子,因为较高的血浆活性水平往往可以用较少的因子产品[23]实现。然而,临床上足够的VIII因子活性可能与其从血浆中清除的变化有关,先前的作者认为,可能在手术后立即增加,并伴随大量失血[2,12]。在最需要有效止血的时候,这些VIII因子降解率的围手术期波动对持续输液的适当滴定提出了挑战。在我们的患者中,持续输注在围手术期未能维持可靠和充分的因子活性水平,因此我们选择了在有创手术前进行补充输注,定量给药至我们的目标水平。具体来说,以100%的活动水平为目标,我们在脑血管造影和颅骨成形术前以50iu /kg的剂量给药重组因子VIII,没有发生明显的出血并发症。实际上,对于需要立即进行神经外科清除颅内血肿的HA患者,使用一种bolus方案和定期检查因子VIII水平可能是理想的围手术期治疗。

除了给药方案外,应该考虑的两个主要因素是因子VIII的半衰期和抗因子VIII抗体形成的可能性。标准半衰期(SHL)重组因子VIII的半衰期如Advate (Takeda;东京,日本)在我们的机构使用大约8-12小时。延长半衰期(EHL)产品的半衰期大约为12-19小时;然而,半衰期可能随年龄而变化,通常儿童的半衰期延长最小。在治疗具有因子VIII的HA患者时,针对因子VIII的抗体的形成已经被证明是一个挑战。在出生后1个月内治疗的患者中,抑制剂开发的发生率高达41%,但在出生后18个月[24]治疗的患者中,风险降低到18%。此外,严重HA患者中抑制剂发展的风险显著更高(12-13%,而血友病患者中5-7%)[25]。形成抗VIII抗体的危险因素包括以前未经治疗的患者、早期强烈治疗、高剂量和外科手术治疗[24]。A型血友病患者通常在接触因子VIII后的前40天内产生抑制剂,儿科人群中中位发病时间为14天[24,25]。 In the case we presented, there was no concern that our patient's lack of response to continuous infusions was due to an inhibitor. This is due to the fact that this was his first treatment with recombinant factor VIII, the CI failed to be effective early in the treatment course, and his appropriate response to a regimented bolus schedule.

自发性颅内出血是血友病a的一种病态且可能致命的后遗症,对于出现感觉器官改变的两岁以下儿童,需要高度怀疑。在神经外科手术前和术后立即纠正凝血因子缺乏症是至关重要的。根据我们的经验,对凝血因子浓缩物持续输注的反应不足可以通过滴定至80-100%因子VIII活性水平的有计划的团注计划来纠正;此外,在进行其他侵入性手术之前给予50 IU/kg的剂量,可有效地实现术中充分止血。

一个也没有。

根据国家指南,本研究不需要伦理批准。

从父母处获得书面知情同意书,以公布本病例和相关图像。

作者没有需要声明的利益冲突。

本文包含了本研究中产生的所有数据。由于患者保密原因,某些数据无法共享。如需进一步查询,请联系通讯作者。

奥马尔·阿克尔和布莱克·泰勒:构思、设计、数据采集、手稿的起草和编辑、文章的批判性修订、待出版版本的最终批准。

Omar Ashraf,Fareed Jumah&Bharath Raju:编辑手稿,批判性修改文章,最终批准即将出版的版本。Priyank Khandelwal,Margaret Pain,Stephen Johnson,Anil Nanda&Sudipta Roychowdhury:文章的批判性修订,待出版版本的最终批准。

Gaurav Gupta:构思,设计,手稿的起草和编辑,文章的关键修改,最终批准出版的版本。

我们没有从任何来源获得任何资金支持。

儿童颅内出血血友病治疗研究的临床资料。 //www.andreas-ema.com/articles/ncr/ncr-4-081-table1.html 一)Non-Contrast轴;B)冠状。头部CT显示右侧基底节区有5.6 × 3.7 cm的急性实质内血肿,并伴有左侧中线偏移12 mm,右侧贲门突出,右侧侧脑室颞角不对称增大。右侧额颞顶叶多灶性急性轴外出血,右侧镰后/小脑区硬膜下血肿。 //www.andreas-ema.com/articles/ncr/ncr-4-081-001.jpg 1)轴向;B)冠状。CT血管造影:右侧基底节区中心实质出血,占位效应,中线偏移12毫米,右侧舅舅突出。没有明确的动脉红肿,提示血肿内有活动性出血。没有潜在血管畸形的迹象。 //www.andreas-ema.com/articles/ncr/ncr-4-081-002.jpg A)术后无对比轴;B)冠状。CT再次显示右侧基底节区实质内大出血,中线从12mm移至8mm。 //www.andreas-ema.com/articles/ncr/ncr-4-081-003.jpg A) 术后冠状动脉;B) 矢状面。右侧脑血管造影显示正常脑血管解剖结构,无明确的潜在动脉瘤、血管畸形、解剖或狭窄。 //www.andreas-ema.com/articles/ncr/ncr-4-081-004.jpg 术后磁共振成像(MRI)显示右侧大脑中动脉区域缺血和残余血肿,不同序列的中线移位有所改善。A) 轴向扩散加权图像,B)轴向梯度回波(GRE),C)冠状T2 Flair序列,D)冠状T2快速自旋回波(FSE)。 //www.andreas-ema.com/articles/ncr/ncr-4-081-005.jpg 颅骨成形术后非对比轴向CT图像显示术后变化。改善中线移位,稳定心室大小。 //www.andreas-ema.com/articles/ncr/ncr-4-081-006.jpg 围手术期凝血因子浓度管理总结。 //www.andreas-ema.com/articles/ncr/ncr-4-081-007.jpg
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