作品简介:脑出血(ICH)是血友病患者死亡的主要原因。脑出血的发病率比一般人群高50倍，最常见于两岁以下儿童和病情严重的人群。然而，理想的围手术期治疗方法尚不清楚。
病例报告:一个9个月大的男孩，具有血友病史上的已知历史，患有嗜血症系，嗜睡，厌食症和发烧。该家庭否认了创伤或前进流血事件的任何历史。进一步的评价显示出右侧急性颅内心房出血，导致显着的中线移位和突出。迅速施用五百单位的因子VIII，并进行右侧减压的半纤维切除术。在PERI操作期间维持具有连续输注的足够因子VIII活性水平，随后将他置于调节的推注调速器中，在侵入手术前施用另外的因子VIII。患者最终在没有任何进一步并发症的情况下进行了出色的复苏。
结论:有已知血友病病史和精神状态改变的婴幼儿应怀疑颅内出血。在神经外科手术前和术后及时给予凝血因子浓缩液是必要的，以减少出血扩大和神经功能恶化的风险。如果连续输注不能维持足够的VIII因子活性水平，可以在侵入性手术前采用有组织的大丸计划并辅以额外的大丸来管理。
血友病，颅内出血，因子VIII，围手术期管理，团制推注，连续输注
A型血友病(HA)是一种x连锁隐性出血疾病，占所有血友病病例的80%。正如卫生系统发达的国家报告的那样，ICH是血友病患者死亡的主要原因，占非传染性死亡的20% [1］．HA患者急性颅内出血的神经外科干预通常保留给那些神经检查恶化和/或临床显著的占位效应出血的患者。除了及时的手术干预外，HA的围手术期管理对优化预后至关重要。围手术期处理的指南已经尝试解决这个问题，但实际的挑战仍然存在[2］．在这里，我们讨论了一例因非创伤性脑出血而需要紧急颅骨切除术的HA患儿，并回顾了描述神经外科HA患者凝血因子替代的挑战、细微差别和具体方案的文献，以及各自的结果。
一名9个月大的足月非洲裔美国男性，经简单阴道分娩，已知有HA病史，因疲劳和口服摄入减少而就诊急诊。入院前1周，患者出现间歇性发热，最高体温39.4°C(102.9°F)，就诊前2天出现乏力，进食减少。入院当天，患者出现右侧眶周压痛、嗜睡加重、厌食。父母否认最近有任何外伤，尽管有报道称病人在爬行时下肢偶尔有瘀伤。患者既往无血凝素继发的自发性出血史，从未接受过凝血因子治疗。他没有服用任何药物。
在最初的检查中，孩子昏昏欲睡，保护他的气道，睁开眼睛接受刺激，并对称地移动四肢。双侧瞳孔大小相等且对光有反应。他发烧至38.2°C(100.8°F)，生命体征显示心率(HR)为115，血压(BP)为107/56，室内空气饱和率为100%，体重9.4 Kg(62.5百分位数)。实验室研究显示贫血(血红蛋白6.3 g/dl)。在急诊科，患者接受了1单位的包装红细胞(pRBC)、液体复苏、退热扑热息痛和广谱抗生素治疗可能的脑膜炎。
给定HA的历史,计算机断层扫描(CT)扫描头的命令,这显示出5.6×3.7厘米急性intraparenchymal血肿(IPH)集中在右侧基底神经节与相关12毫米的左方的中线移位和右uncal形成疝(图1)。在这个时候,病人被给予500 IU VIII因子(Advate),甘露醇10g (1 g/kg)，左乙拉西坦200mg (20 mg/kg)。CT血管造影阴性，未发现潜在血管畸形或动脉瘤(图2)。考虑到明显的中线移位以及舅舅和镰下疝，患者被紧急送往手术室进行右侧半侧颅骨减压切除术并清除血肿。
图1:A)非对比轴;B)冠状。头部CT显示右侧基底节区有5.6 × 3.7 cm的急性实质内血肿，并伴有左侧中线偏移12 mm，右侧贲门突出，右侧侧脑室颞角不对称增大。右侧额颞顶叶多灶性急性轴外出血，右侧镰后/小脑区硬膜下血肿。查看图1
图2:A)轴向;B)冠状。CT血管造影:右侧基底节区中心实质出血，占位效应，中线偏移12毫米，右侧舅舅突出。没有明确的动脉红肿，提示血肿内有活动性出血。没有潜在血管畸形的迹象。查看图2
术中切除半颅切除术骨瓣后，发现皮肤、皮下组织和骨弥漫性出血，给予500 IUⅷ因子，止血效果改善。在打开硬脑膜后，一个大的硬脑膜下血肿被清空，这在最初的CT上没有看到。由于脑出血的大部分是硬化的、组织密集的血肿，所以只清除脑出血的液体部分。此外，在硬组织血肿内遇到了几条侧裂血管，限制了可以排出的数量。与脑实质紧密粘附的血肿部分也被留下。额外的止血是通过精心使用双极电烧灼、Gelfoam(辉瑞，纽约，纽约)、凝血酶、Surgicel(强生，新不伦瑞克，新泽西州)和Surgiflo (Ethicon, Somerville，新泽西州)来实现的。估计术中失血量为200 ml，共接受生理盐水300 ml、血小板300 ml、新鲜冷冻血浆130 ml、pRBC 360 ml。术后血红蛋白10.1 g/dl。
术后，患者被送往小儿重症监护病房，继续插管，并开始注射3u /kg/hr的VIII因子。在检查中，他被注意到心动过缓，没有睁开眼睛，并有左侧偏瘫。双侧瞳孔2mm，反应性，颅骨切除术部位柔软，无肿胀。术后CT头部显示中线偏移改善(12 - 8mm，见图3)，但脑室扩大，灰白色分化消失，提示弥漫性脑水肿。以甘露醇丸和3% NaCl滴注优化医疗治疗，钠维持在150-155 mEq/L范围内。
图3:A)术后无对比轴;B)冠状。CT再次显示右侧基底节区实质内大出血，中线从12mm移至8mm。查看图3
术后凝血情况显示凝血因子ⅷ活性较低，仅为30%，因此他再次给予500iu的凝血因子ⅷ，他的输注速率增加到4u /kg/hr。虽然在3小时后的重复研究中，因子VIII活性提高到112%，但在12小时时再次下降到38%，在此期间他再次给药，输液速度增加到5 u/kg/hr。8小时后的随访率为115%。
为了排除隐性血管病变，他在术后第1天(POD)接受了正式的脑血管造影，结果为阴性(图4)。大约4小时后，重复因子VIII活性为79%。此时，其VIII因子水平继续下降，POD 2活性最低为15%。决定停止输注，开始每6小时50 u/kg的大剂量治疗。在接下来的两天中，他的因子VIII水平继续以明显的上升趋势波动，在POD 5 500 IU剂量后达到254%的最大值。在接下来的一周，他的VIII因子剂量继续滴定;最终，他每6小时继续服用250iu。
图4:A)术后冠状面;B)矢状。右侧脑血管造影显示脑血管解剖正常，无明确的下部动脉瘤、血管畸形、夹层或狭窄。查看图4
虽然POD 2 MRI显示右侧大脑中动脉(MCA)区域缺血(图5)，但灰白色质分化基本保留。在接下来的两周内，他的神经系统得到了改善;在POD 9时，患者成功拔管，他清醒和警觉，自发睁开眼睛，跟踪，并移动所有四肢，右侧活动大于左侧。
图5:术后磁共振成像(MRI)显示右侧大脑中动脉区域缺血和残余血肿，各序列中线移位改善。A)轴向扩散加权图像，B)轴向梯度召回回波(GRE)， C)冠状T2 Flair序列，D)冠状T2快速自旋回波(FSE)。查看图5
当皮瓣足够柔软时，对POD 14进行颅骨成形术。术前给予500 IU的VIII因子，每6小时继续500 IU。第二天，他的因子VIII活性水平被发现为323%，他的剂量被调整回每6小时250iu。创面未见活动性出血及外渗，在POD 2上取下敷料。颅骨成形术后未见进一步并发症(图6)，神经系统状况未见恶化。图7总结了围手术期使用的凝血因子浓度。
图6:显示术后变化的颅骨成形术后非对比轴位CT图像。改善了中线移位，心室尺寸稳定。查看图6
图7:围手术期凝血因子浓度的总结。查看图7
初次手术后33天，患者出院到专门的儿童康复中心进行物理和职业治疗。在出院时，医生注意到他醒着，警觉，在床上坐起来，微笑，顽皮，对称地移动四肢。鉴于他的自发性出血发作，在住院期间放置了一个Permacath终生因子VIII治疗。最终，患者出院时使用鼻胃管、左乙拉西坦40 mg/kg/日BID和重组因子VIII 500 IU BID。
患有a型血友病的儿童脑出血是一种神经外科急症，需要特殊考虑和多学科方法。我们描述了我们的机构经验和治疗患有自发性脑出血的严重HA婴儿的微妙之处，讨论了围手术期VIII因子管理，回顾了文献，并提出了对持续输注(CI) VIII因子反应不充分的患者的解决方案。
血友病患者脑出血的发生率是正常人的20到50倍[3.，最常发生在两岁以下患有严重疾病的儿童，特别是在他们没有接受凝血因子预防治疗的情况下[1，4］．这在紧急神经外科中提出了独特的挑战。据报道，严重A型血友病在男性中的患病率为每10万人6人，其中3-10%为脑出血患者，死亡率高达20%，评估神经外科围手术期处理的细微差别对改善预后至关重要[3.，5，6］．
目前世界血友病联合会(WFH)指南建议，如果有任何外部证据表明该人群有头部外伤或临床怀疑有颅内出血，应在此之前立即给予凝血因子浓缩液(CFC)治疗，而不是等待，进一步放射学或化验的结果[2］．急性颅内出血的适当剂量取决于靶因子VIII活性水平，传统定义为脑出血80-100 IU/dL (80-100%) [2，3.，7-11］．达到适当的血浆活性水平可以通过每增加2 IU/dL(2%)的活性水平给予1 IU/kg重组或血浆衍生因子VIII来实现[9，12］．这种计算假设没有抑制剂，这可能与慢性治疗发展，并依赖于个体因素，如身体质量指数(BMI) [13］．因此，预期颅内出血的设定中的50μm/ kg剂量将达到100％的因子VIII活性水平[14］．
之前的报道称，HA患者的神经外科干预措施在纠正凝血病的方法中是可变的。从历史上看，试图纠正具有新鲜血液和/或新血浆的ICH的凝血因子缺陷，导致了三分之二患者的死亡[15］．为了避免高容量血症和脑水肿，Carrea等人开发了FIOta (Blomback's FI-O组分的单宁酸沉淀)，一种比人血浆浓度高10倍的VIII因子制剂[15］．低温沉淀后来成为治疗的主要手段，证明了围手术期提高因子VIII活性水平的有效性，神经外科介入脑出血并安全清除血肿[16，17］．然而，低温沉淀根据其制备方法具有不同水平的VIII因子[16］．
随着氟氯化碳的引入，该指南的大部分目的是达到和维持适当的VIII因子浓度水平，但在紧急围手术期实现这一目标的最佳方法上没有明确的共识。在我们的文献综述中，有8篇报道(共计17例患者)详细介绍了非创伤性HA儿童脑出血患者的围手术期方案(表1)[7，10，11，18-22］．总的来说，管理很大程度上是连续输注、大剂量和/或确定的输注间隔的组合。8份报告中有4份(50%)明确报告了在呈递时服用了一剂VIII因子[10，18-20.］．初始干预后，3项(37.5%)研究转入持续输注VIII因子和皮质类固醇[10，19，20.］．其中两人报告了他们每小时的输液速度[10，20.]，第三个报告的是每日租金[19］．五项研究（62.5％）利用预定的方案，由规定的间隔组成的推注或输注[7，11，18，21，22］．1例从术后第7天持续输注转为4周的大剂量输液[20.］．因子VIII的滴定策略和治疗时间在各研究之间存在显著差异，但所有纳入分析的患者均存活至出院。1例患者在治疗10天后出现了因子VIII抑制剂，并被转移到激活因子VII (rFVIIa;NovoSeven) [10］．
表1：来自研究血友病血管性颅内出血的肝癌的临床资料。查看表1
在我们的病人护理期间，在术前急诊室给予50 IU/kg的VIII因子。术中因患者继续弥漫性外渗，再次给予50iu /kg丸。术后，VIII因子的滴定量高达5u /kg/hr仍然不足，经常需要间歇注射VIII因子以维持> 80%的目标活性水平。在儿科血液学团队的配合下，我们选择停止持续输注，开始计划的bolus方案，并相应地滴定到目标因子VIII活性水平。
连续输注具有额外的钢管优势，包括避免通常不可预测的峰和槽，以及因子VIII的更经济使用，因为可以通过较少的因子产品来实现更高的血浆活性水平[23.］．然而，临床上足够的VIII因子活性可能与它从血浆中清除的变化有关，先前的作者认为可能在手术后立即增加，并伴随大量失血[2，12］．在最需要有效止血的时候，这些VIII因子降解率的围手术期波动对持续输液的适当滴定提出了挑战。在我们的患者中，持续输注在围手术期未能维持可靠和充分的因子活性水平，因此我们选择了在有创手术前进行补充输注，定量给药至我们的目标水平。具体来说，以100%的活动水平为目标，我们在脑血管造影和颅骨成形术前以50iu /kg的剂量给药重组因子VIII，没有发生明显的出血并发症。实际上，对于需要立即进行神经外科清除颅内血肿的HA患者，使用一种bolus方案和定期检查因子VIII水平可能是理想的围手术期治疗。
除了给药方案之外应该考虑的两个主要因素是因子VIII的半衰期以及形成抗因子VIII抗体的可能性。标准半衰期（SHL）重组因子VIII的半衰期如推荐（Takeda; Takeda; Tokyo，Japan）大约8-12小时。延长的半衰期（EHL）产品可选择大约12-19小时的半衰期;然而，半衰期可能随着年龄而有所不同，而且通常，儿童的半衰期延伸是最小的[2］．在治疗具有因子VIII的HA患者时，针对因子VIII的抗体的形成已经被证明是一个挑战。在生命的第一个月内治疗的患者中，抑制剂开发的发生率高达41%，但在18个月后治疗的患者中，风险降低到18% [24.］．此外，严重HA患者发展抑制剂的风险显著更高(12-13%，而血友病患者总体中为5-7%)[25.］．形成抗因子VIII抗体的危险因素包括预先治疗，早期治疗，更高剂量和外科手术治疗的患者[24.］．A型血友病患者通常在接触因子VIII后的前40天内产生抑制剂，儿科人群中中位发病时间为14天[24.，25.］．在我们提出的病例中，没有人担心患者对连续输注缺乏反应是由于抑制剂。这是由于这是他第一次使用重组因子VIII治疗，CI在治疗过程的早期无效，以及他对一个团注计划的适当反应。
自发性颅内出血是a型血友病的一种病态和可能致命的后遗症，需要高度怀疑两岁以下感觉改变的儿童。在神经外科手术前和术后立即纠正凝血因子缺乏是最重要的。根据我们的经验，连续输注凝血因子浓缩液的反应不足可以通过一个定量的药丸计划来纠正，滴定到80-100%的VIII因子活性水平;此外，在额外的侵入性手术前给予50iu /kg有效地实现术中足够的止血。
一个也没有。
根据国家指南，本研究不需要伦理批准。
书面知情同意书从父母获得，以出版本案件和相关图像。
提交人没有申报利益冲突。
本研究期间生成的所有数据都包含在本文中。对于患者的机密性原因，无法共享一些数据。进一步的查询可以针对相应的作者。
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