目的:环孢素A (CsA)药代动力学变化大，治疗窗口窄;必须仔细监测接受CsA治疗的患者的血清水平。我们调查了儿童患者CsA的低谷和第二小时血清水平，计算曲线下面积(AUC)，以及这些因素与慢性异体移植功能障碍的关系。
方法:同种异体肾移植受者15例(男8例，女7例;平均年龄15.2±3.5岁)，均采用环孢素治疗。根据患者血清肌酐水平及有无蛋白尿分为两组:“稳定”组(n = 10，血清肌酐水平< 1)。5 mg/dL，无蛋白尿)和“慢性异体移植功能障碍(CAD)”组(n = 5，血清肌酐水平> 1.5，和/或每日蛋白排泄> 4mg /m)2/ h)。槽(C0第二小时2)测定环孢素血清水平，按公式计算AUC值(AUC = 990 + 10.74 × C0+ 2.28 × c2）.
结果:移植后平均随访时间为25±23个月(范围8 ~ 72个月)。环孢素平均剂量为4.8±1.4 mg/kg/d。C均值0，C2，AUC值分别为91.5±62.1 ng/mL、561.2±241.5 ng/mL和3380±996 ng.h/mL。稳定组患者的急性排斥反应发生率较冠心病患者低(p < 0.05)。P< 0.05)。CAD患者的计算AUC值明显高于稳定患者。C0和C2水平与CAD无关。
结论:在CAD随访环孢霉素给药监测中，计算出的AUC值可能是比C水平更好的参数0或C2一个人。
环孢霉素，槽水平，计算曲线下面积
自20世纪80年代以来，环孢霉素(CsA)一直是预防和治疗同种异体排斥反应的主要免疫抑制剂[1］．它也是一种广泛用于治疗肾病综合征、风湿病和癌症的药物。CsA是一种高度亲脂性分子，在吸收过程中表现出重要的变化;这些变异导致了高度可变的药代动力学[2］．CsA的剂量也因狭窄的治疗窗口而复杂化，该治疗窗口允许充分的t细胞免疫抑制，而高血压或肾功能障碍等不良事件的风险最小[3.］．因此，必须密切监测接受CsA治疗的患者的血清水平。
CsA令人满意的免疫抑制效果与药物暴露相关，这是由计算曲线下面积(AUC)表示。然而，计算的AUC测量在用CsA作为肾移植后维持治疗的患者中并不实用[4，5］．在第一年内，血清环孢素第二小时水平用于充分的药物剂量测定的效用已得到很好的描述，但关于其在维持治疗中的效用的数据很少[6］．在这项研究中，我们调查了儿童异体肾移植受者CsA的低谷水平和第二小时血清水平、计算出的AUC值以及这些因素与慢性异体移植功能障碍(CAD)的相关性。
患者群体包括15名同种异体肾移植受者(8名男孩和7名女孩;平均年龄15.2±3.5岁)，接受不同剂量CsA、霉酚酸酯(1200 mg/m)治疗2和泼尼松龙(0.25 mg/kg/d)。CsA在移植后12小时内开始，剂量为4 - 6mg /kg/天口服，每日两次。随访期间根据血药浓度调整环孢素剂量。建议餐前服用环孢素。
记录患者的年龄、性别、慢性肾衰竭原因、移植后随访时间、急性异体排斥反应次数、CsA剂量、冷缺血时间、HLA状态。检测，包括全血细胞计数和其他生化分析，进行了从每个患者的血液样本。通过24小时尿液收集测定尿液中每日蛋白质排泄。槽(C0第二小时2)采用荧光极化免疫分析法(AxSYM系统，环孢素，Cat No: 34-3164/R8, Abbott, IL, USA)测定环孢素血清水平。晨服CsA前采集血清水平样本，晨服CsA后2小时采集2小时血清水平样本。AUC值按公式(AUC = 990 + 10.74 × C0+ 2.28 × c2)[3.］．
根据患者血清肌酐水平和蛋白尿的存在将患者分组为“稳定”(n = 10，血清肌酐水平< 1.5 mg/dL，每日蛋白质排泄< 4 mg/m)2/h)或CAD (n = 5，血清肌酐水平> 1.5 mg/dL，和/或每日蛋白质排泄> 4 mg/m2/ h)。CAD组在采样期间未给予与稳定组不同的其他药物。CAD组最后一次治疗排异反应至少是在采样前1个月。采用Mann-Whitney U和卡方检验对两组患者进行比较。Pearson相关法用于确定相关性。P小于0.5被认为是显著的的值。获得当地伦理委员会批准和自愿知情同意。作者确认，本出版物不存在已知的利益冲突。
移植术后平均随访时间为25±23个月(范围8-72个月)。环孢素平均剂量为4.8±1.4 mg/kg/d。C均值0C2计算得到的AUC水平分别为91.5±62.1 ng/mL、561.2±241.5 ng/mL和3380±996 ng.h/mL(表1)th和95年th7例患者的百分位数(超重)高于95th3例患者为百分位(肥胖)。CAD组患者体重指数在85之间th和95年th2例患者百分数大于95th三个病人的百分位。
表1:患者的人口统计概况和实验室检测结果。查看表1
稳定组的急性异体排斥反应发生率较CAD组低(10例中2例，5例中4例，P < 0.05)。冠心病组AUC计算值显著高于稳定组(分别为4380±542 ng.h/mL和2868±1058 ng.h/mL, P < 0.05)。计算得到的AUC水平与CAD之间存在显著相关性(r = 0.58, P < 0.05)。C0和C2水平与CAD无关(表2)。
表2:受试者的药代动力学曲线和环孢素剂量。查看表2
两组患者的年龄、原发疾病、药物吸收谱、冷缺血时间和HLA状态相似。我们无法证明体重指数与C0和C2水平和AUC值。稳定组3例，冠心病组4例，因高血压使用氨氯地平。
CSA的引入是预防和治疗同种异体排斥反应的一个重大进展。由于CsA作为移植手术的首选药物，具有治疗指数低、吸收变化大的特点，因此需要密切监测接受该药物治疗的患者，以优化给药剂量。由于CsA的药代动力学在患者间和患者内的可变性，频繁的剂量调整低谷水平可导致毒性增加或免疫抑制不足。
基于auc的CsA给药监测有助于优化治疗药物监测，并为“理想免疫抑制”提供最准确的血清CsA水平测定，其中包括无不良反应和保留肾功能[1，4，5］．然而，传统的测量AUC值的方法需要在12小时给药间隔内对血清CsA水平进行多次分析，这是不切实际的和昂贵的，特别是对接受维持治疗的患者[1，3.］．幸运的是，基于有限数量血液分析的AUC估计值已被证明与完整的AUC分析密切相关[7］．在文献中，一些治疗时间点被建议用于预测接受CsA治疗的患者的AUC值[3.，7］．在药物治疗的头4小时内采样次数，两个点之间间隔2小时已被证明是准确的[3.，8，9］．在大多数机构，包括我们的，槽和C2在肾移植患者的随访中，常用于监测CsA血清水平。最近人们注意到，当C0和C2分别评估，C0水平与AUC值相关性较差2水平与这些值的相关性令人满意[10］．然而，基于两者的公式0和C2水平已被证明是估算面积面积(AUC)值的精确方法[10，11］．因此，我们使用该公式根据2个时间点计算AUC值，这种方法除了例行检查外不需要额外的成本。
与肾氯化钠共转运体刺激相关的高血压可能是CsA的副作用[12］．氨氯地平是一种广泛应用的治疗药物。有报道称，维拉帕米、地尔硫卓或尼卡地平等钙通道阻滞剂可影响CsA血清水平，但氨氯地平对CsA血清水平的无害影响更大[13］．15例接受氨氯地平的患者中有7例不需要调整CsA的剂量。
餐和CsA的摄入时间和餐的组成可能影响药物的吸收和血清水平。很难确定每种食物在体内的这些影响。最近的研究提到，食物的最大影响是在最初的几个小时内实现的，特别是脂类摄入可能会影响CsA血清水平[14，15］．基于这些原因，我们建议我们的患者在饭前服用药物。
研究表明，体重和体脂分布对CsA血水平和移植结果很重要[16］．我们不能显示体重对CsA血清水平的任何影响。本研究组所有患者均为超重或肥胖。我们没有体重在正常范围内的患者。我们关于体重的发现与最近的研究不一致，可能与我们的研究小组有关。
研究表明，与单一药代动力学参数相比，计算出的AUC值与移植后临床事件的相关性更好。许多研究表明C2通过监测，可以在移植后早期进行有效的免疫抑制治疗[17，18］．然而，维持治疗的靶血清水平还没有很好地确定。最近，胡及其同事[4[答案]C2和C0在肾移植术后1年血清肌酐水平为> 1.5 mg/dL和< 1.5 mg/dL的患者中，肌酐水平无差异。这些作者的结论是C2其水平与肾功能的长期预后无关。在本研究中，C2但计算的AUC在CAD中的重要性尚未得到检验。在我们的研究中，我们发现CAD患者的平均计算AUC值明显更高。另一方面，韦伯和他的同事[1检测C的水平0和C2以及肾移植后3周、3个月和6个月的AUC计算值，以及这些值与急性排斥反应发作次数的关系。研究人员发现，肾移植3周后，计算出的AUC水平较低的患者发生急性排斥反应的几率高于那些计算出的AUC水平较高的患者。C0和C2移植后早期有或无急性排斥反应的患者之间的水平无差异。在另一项研究中，Vavic和同事们发现C2是急性移植物排斥反应的良好预测因子，而C0未能指出药物浓度不足的患者[8］．Chang和他的同事也证明了C2作为一种相对安全有效的方法，监测已显示出极大的希望，可优化接受CsA患者的预后[19］．然而，Einecke和他的同事最近表明C2监测作为排异反应或CsA毒性风险的预测因子是有限的[20.］．Narula及其同事无法确定CsA低谷水平与急性排斥反应发作之间的相关性[21］．在所有这些研究中，研究了CsA和计算的AUC与急性排斥反应之间的关系。但慢性异体移植物功能障碍尚未得到评估。
我们的研究结果表明，在肾移植术后24个月的平均随访中，CAD患者的平均计算AUC值高于稳定患者，这可能是因为肾功能下降的患者对CsA的消除减少。然而,C0和C2在病情稳定的患者和冠心病患者之间没有差异。因此，由于AUC水平在移植后早期预防免疫抑制不足的治疗选择中很重要，这些值也有助于在长期随访中减少CsA的过度暴露。
我们的结论是，计算出的AUC值可能是监测环孢素给药对慢性异体移植物功能障碍随访的一个更好的参数0和C2单独的水平。