通过使用不同的诱导和维持治疗方法，肾脏移植后的短期预后得到改善。长期结果没有达到移植利益攸关方的预期。我们的研究目的是通过碘二甲酸酯清除率来测定诱导剂对肾移植长期预后的早期影响。
我们回顾了2012年1月至2016年12月期间的所有成人肾移植受者。649例患者根据诱导药物(巴西利昔单抗、阿仑珠单抗和胸腺球蛋白)分为三组。比较三组患者4个月和48个月应用碘二甲酸酯清除试验评价移植肾功能的差异。
接受巴西利昔单抗的患者明显年龄较大，在非裔美国人和白种人之间无差异。48个月的评估显示，巴西利昔单抗组中位Iothalamate清除率以49 ml/min显著低于阿仑珠单抗组64.8 ml/min和胸腺球蛋白60 ml/min, p = 0.007。在48个月时，通过点尿与肌酐的比值测量，Basiliximab组的蛋白尿明显升高。
使用巴西利昔单抗作为肾移植诱导剂与移植后5年的肾功能明显下降(用碘二甲酸酯清除率测定)相关。
诱导治疗，碘二甲酸酯清除，同种异体肾移植
随着免疫抑制药物的发展和临床护理的重大进展，肾移植术后的短期预后明显更好[1,2]。然而，主要的挑战是如何提高长期疗效[3,4]。引入强效和选择性药物启动免疫抑制，作为诱导治疗，降低了移植后早期急性排斥反应的发生率，提高了移植物一年的存活率[5-11]。然而，移植物的长期存活与诱导治疗联系较少，而更多地与维持免疫抑制方案和存在医学共病有关。肾脏疾病改善全球转归(KDIGO)指南推荐Basiliximab作为所有供体-受体类型的一线诱导治疗，以降低急性排斥风险和同种异体移植物丢失[12,13]。然而，在接受他克莫司(TAC)和霉酚酸(MPA)联合或不联合类固醇维持免疫抑制治疗时，缺乏比较诱导剂的随机临床试验，建议主要基于meta分析数据[11,14]。由于在大多数报告的原因活检中，急性排斥反应的发生率低于10%，因此随机临床试验所需的样本大小估计在1600到7000[15]之间，可以确定Basiliximab、阿仑珠单抗和胸腺球蛋白之间观察到的结果的微小差异。从物流的角度来看，这样的研究很难进行。考虑到这样的障碍，我们回顾了2012年至2016年佛罗里达州梅奥诊所的649名肾移植受者，并基于移植时使用的诱导疗法，比较了肾脏移植的长期功能。用碘二甲酸酯作为标准清除试验[16]测定异体肾移植功能。
在获得必要的IRB批准后，本研究对2012年1月至2016年12月期间在佛罗里达州梅奥诊所接受肾移植的所有成年患者进行了复查。确诊成人患者797例;我们排除了接受联合肾和其他实体器官移植的患者、之前实体器官移植后的肾以及第二次或第三次肾移植的患者。本研究纳入649例患者。
这项研究是对单一移植中心——梅奥诊所佛罗里达移植中心的肾移植受者的回顾性分析。根据移植时使用的诱导剂和梅奥诊所移植企业批准和采用的免疫抑制治疗方案，将患者分为三组。组1:免疫风险低，接受Basiliximab治疗(65岁及以上和/或两个单倍型匹配的供体或零错配的患者)，组2:接受阿仑珠单抗治疗(64岁及以下和/或未检测到供体特异性抗体(DSA)或检测到DSA但平均荧光强度(MFI) < 2000的患者)，组3:免疫风险高且接受过胸腺球蛋白(年龄64岁及以下，DSA MFI≥2000或流式细胞术阳性可接受与DSA任意值交叉匹配)。1组和3组每日给予维持类固醇和强的松5 mg。第二组不接受维持类固醇。所有移植受者均维持TAC和MPA长期免疫抑制。
收集患者的人口统计学数据。我们收集了同种异体移植物在4个月和48个月的功能数据点，其中包括:在我们中心的标准护理中，对所有肾移植受者在移植后4个月内和48个月内进行的碘甲酸酯清除。尿蛋白与肌酐比值、第一次排异时间、第一次排异时TAC水平及第一次排异病理评分。
分类变量以被试人数和百分比表示。中位数用于对连续变量进行汇总。组间分类变量的总体比较使用χ2检验完成。采用Kruskal-Wallis检验比较连续变量。用Kaplan-Meier方法估计排异的累积概率。用log-rank检验对这些曲线进行组间比较。所有分析均使用SAS 9.4版本(Cary, NC)完成。
在649例患者中，第1组149例患者接受了Basiliximab治疗，第2组264例患者接受了阿仑珠单抗治疗，第3组236例患者接受了胸腺球蛋白治疗。与预期一样，使用巴西利昔单抗诱导的患者明显变老。非裔美国患者在每组中均有代表，与白人患者相比无显著差异(表1)。
4个月的Iothalamate清除率在三组间无差异(阿仑珠单抗65.7 ml/min，巴西利昔单抗62.8 ml/min，胸腺球蛋白68.6 ml/min, p = 0.13)。然而，与阿仑珠单抗和胸腺球蛋白相比，在48个月时使用巴利昔单抗诱导的患者的死亡率显著降低(p < 0.007)(图1A)。在排除所有接受肾供体特征指数(KDPI)大于85%的亡肾同种异体移植的患者后，我们在48个月比较了三组患者，发现与阿龙单抗(64.0 ml/min)和胸腺球蛋白(61 ml/min)诱导的患者相比，Basiliximab (52 ml/min)诱导的患者在48个月时同种异体移植功能出现了类似的显著下降(图1B)。总的来说，三组患者48个月的蛋白尿(以点尿蛋白与肌酐的比值衡量)不高。然而，与阿仑珠单抗(0.1)和胸腺球蛋白(0.1)诱导的患者相比，在48个月时，Basiliximab诱导的患者(0.2)明显更高(p < 0.03)(图2)。
排斥、巨细胞病毒(CMV)和多瘤病毒(BK)发生率
尽管三组间基于协议和指诊活检的首次诊断排斥的Banff分类无差异，但与阿龙单抗2.9%和胸腺球蛋白0.0%相比，巴利昔单抗诱导的患者IIB排斥发生率增加7.4%，p < 0.3(表2)。三组间首次排斥时间(图3A)无差异(p > 0.05)，他克莫司首次排斥时的胸腺球蛋白水平为7.5 ng/mL。阿仑珠单抗组6.8 ng/mL, Basiliximab组7.1 ng/mL(图3B) (p > 0.05)。在三组患者中，使用胸腺球蛋白的病毒血症发生率较高，而使用阿仑珠单抗的病毒血症发生率较高。CMV和BK的总体发生率在三组间无显著性差异(图4)。
传统上，针对活化的白介素-2受体的单克隆抗体，如Basiliximab，通常用于低至中等免疫风险患者[17-19]，而耗尽剂，如Thymoglobulin和Alemtuzumab，则用于接受肾移植的高危患者[7,20,21]。我们的研究是基于移植时使用的免疫抑制诱导剂，对同种异体肾移植的长期功能进行回顾性分析。我们发现在移植后48个月测量时，Iothalamate清除率显著下降。然而，4个月的碘甲酸酯清除在所有患者中是相似的。这一变化从4个月时等量的Iothalamate清除率到basiliximab组在48个月时Iothalamate清除率下降可能与供体因素关系不大，更多的是与免疫抑制方法有关。为了校正供体因素，我们在排除所有三组接受KDPI > 85%的已故供体肾移植的所有受者后，重复了48个月的分析。二次分析仍然显示，与阿仑珠单抗和胸腺球蛋白相比，接受巴西利昔单抗诱导的患者的碘甲酸酯清除率显著下降。
Cochrane协作网发表了一项随机对照试验的meta分析，比较了IL-2受体拮抗剂，如Basiliximab，诱导与安慰剂和胸腺球蛋白[22]。与安慰剂相比，IL-2受体拮抗剂的急性排斥率较低，移植物损失减少。然而，胸腺球蛋白在预防排斥反应方面并不更有效，而且安全性更倾向于诱导IL-2受体拮抗剂。很大程度上基于这些发现，肾病改善全球转归(KDIGO)指南建议将生物制剂诱导治疗作为初始免疫抑制方案的常规部分，并将IL-2受体拮抗剂作为一线治疗[23]。然而，关于IL-2受体拮抗剂Basiliximab的长期效应的信息很少，大多数已发表的研究关注的是Basiliximab在降低排异反应发生率和监测副作用[17]方面的短期益处和风险。在我们的研究中，我们回顾了使用巴西利昔单抗和阿仑珠单抗和胸腺球蛋白诱导的长期、5年同种异体肾移植的结果。与阿仑珠单抗和胸腺球蛋白相比，Basiliximab诱导的患者首次诊断排斥反应的时间没有差异，基于Banff分类[24]的首次诊断排斥反应的严重程度没有差异。在排除所有接受KDPI为> 85%供体肾移植的患者后，我们通过重复分析来解释高KDPI所代表的可能供体因素。与阿仑珠单抗和胸腺球蛋白相比，接受巴西利昔单抗诱导的患者移植后5年Iothalamate清零[25]明显较低。即使我们从KDPI > 85%的供者中排除了接受同种异体肾移植的老年受者，该结果仍然相同。 Despite the similarities in serology and pathology findings among the three groups, the significant difference in Iothalamate clearance at 5 years post-transplant in the Basiliximab group is alarming. We could argue that the patients who received Basiliximab had chronic smoldering and subclinical cellular injury that resulted in such decline in kidney allograft function and the increase in proteinuria [26,27].
在本研究中，我们根据诱导剂的不同，分析了3组患者中病毒感染的发生率，主要是CMV和BK。多项研究表明，与巴西利昔单抗相比，t细胞耗尽剂用于诱导治疗时，病毒感染的风险增加[28-30]。然而，我们发现在不同诱导组中，CMV或BKV疾病的发生率无显著差异。
本研究证实了肾移植时使用的诱导剂对5年同种异体移植物功能的潜在影响，通过碘二甲酸酯清除率来测定。在移植后5年，使用Basiliximab可降低Iothalamate清除率，增加蛋白尿。