在过去的十年中，随着我们对这一问题知识的不断增长，慢性肾脏疾病——矿物质骨病(CKD-MBD)的定义发生了重大变化。这个问题的复杂性是更大如果你考虑肾移植受者(RTRs)——他们已经有一个遗留CKD-MBD移植之前,他们的骨头将免疫抑制的直接和间接影响下,他们将开发CKD-MBD二次移植(dis)函数。所有这些问题都是在普通人群患骨病的危险因素之外发生的。在rtr中CKD-MBD的诊断和治疗是困难的，一些工具还没有得到验证，骨活检还没有广泛应用。在过去的几年里，针对这些患者提出了新的治疗策略。由于免疫抑制的影响，rtr的骨科治疗应特别考虑骨折风险和主要关节，特别是股骨头的缺血性坏死。
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肾脏病改善全球结局(KDIGO)极大地促进了CKD人群中CKD- mbd的定义。自2009年以来，人们一致认为CKD-MBD包括三个截然不同的方面[1]:实验室异常——钙、磷、PTH和维生素D代谢的变化。骨异常-骨转换、矿化和体积的变化根据TMV的分类而分级，骨活检起主要作用。血管钙化和软组织钙化-根据放射学方面的分类系统。
需要包括所有三个方面的证据，即所有这些方面，所有这些方面都是组合或单独的，导致心血管疾病，骨折和死亡率的风险显着增加[1]。2017年，更新定义，加强了CKD的这三个组成部分和上面提到的协会[2]。
现在假设，CKD人群中CKD- mbd的主要事件是肾小球滤过率降低导致磷酸盐排泄减少。慢性磷酸盐保留刺激两种重要的磷化激素的产生:FGF-23和PTH[3]。
FGF-23作用于磷酸盐水平，干扰[4]的吸收和排泄。一方面它能抑制25-dihydroxy维生素D的激活1,25-dihydroxy维生素D(骨化三醇)-通过抑制1-alfa羟化酶和刺激其异化酶24日25-hydroxylase——所以,抑制磷和钙在肠道的吸收减少磷酸钠co-transporter NaPi2b在肠道。降低的1,25-二羟基维生素D水平也可以刺激甲状旁腺激素分泌[5]。另一方面，在Klotho的作用下，FGF-23通过动员钠-磷酸共转运体来刺激肾脏中的磷酸盐排泄，钠-磷酸共转运体控制近端小管上皮细胞(NaPi2a和NaPi2c)中的磷酸盐运输[6,7]。
受慢性磷酸盐排泄和1,25-二羟基维生素D减少引起的血清钙水平降低的刺激，甲状旁腺的主要细胞将产生并分泌甲状旁腺素[8-10]。甲状旁腺激素作用于骨、肾和肠。PTH与成骨细胞结合，刺激其RANK配体[11]的表达。RANK配体结合破骨细胞前体的RANK，刺激其融合，形成新的破骨细胞，最终促进骨吸收。在肾脏中，甲状旁腺激素促进远端肾小管和肾集合小管中的钙重吸收，通过抑制钠-磷酸共转运体抑制磷酸小管重吸收。此外，甲状旁腺激素刺激25-羟基维生素D转化为1,25-二羟基维生素D，这将刺激钙从肠[12]的吸收。
由于所有这些机制，大多数患者在CKD期3[13]时血清FGF23和PTH水平较高，1,25-二羟基维生素D水平较低。当肾小球滤过率降低时，这些机制无法维持体内平衡，导致血清磷酸盐升高，血清钙减少。
这些激素和离子对骨骼代谢的影响，加上易于钙化过程的促炎分子的保留，导致骨骼异常——骨转换、矿化和体积的变化——血管钙化和软组织钙化。
CKD刺激血管钙化，包括血管内膜和血管内侧，这已被证实。CKD的内膜钙化通过动脉粥样硬化斑块新内膜钙化观察到，新内膜细胞的成骨转化产生于平滑肌细胞和循环间充质细胞[14,15]。CKD的内侧钙化与血管平滑肌细胞软骨-骨过渡有关[16,17]。
许多分子，如DKK1，硬化蛋白，骨形态发生蛋白-9和活性在CKD刺激的血管钙化和血管成骨细胞转变的临床前研究。临床研究对这些相互作用的更好描述有待于其结果[18-20]。
当肾脏功能植入患者CKD第五阶段,高水平的FGF23和甲状旁腺素会突然行动响应器官,导致一个重要的和立即减少磷酸盐含量,钙含量的增加,逐步增加1,25-dihydroxy维生素D,通过反馈,FGF 23和PTH的理论标准化[21,22]。
根据几项研究，次磷血症在第一月内的90％的RTR注册。这是FGF 23，PTH和可能其他磷脂抑制近端小管中磷酸盐重吸收的结果[23,24]。在第一个月的次磷脂血症和FGF 23水平之间证明了较强的相关性，并且在接下来的几个月内与PTH级别的相关性更强。
高钙血症在肾移植后的第3 -5个月(30-50%的患者)更为常见。它与1,25二羟基维生素D的进行性升高有关，在既往甲状旁腺增生的患者中也可维持。高钙水平通常是无症状的，很少严重，只有罕见的急性同种异体移植物功能障碍或与高钙血症相关的钙耐受性病例。
FGF-23水平在移植后几乎立即开始突然下降，并持续三个月(到第三个月[24]时下降约90%初始水平)。在这一时期之后，FGF-23血清水平的下降趋于缓慢。在移植后的第一个月，低磷酸盐血症和FGF-23水平之间的相关性得到了很好的证实，这表明它可能是这个时期低磷酸盐血症的最重要的促成因素。
在肾移植后的前六个月里，甲状旁腺激素水平几乎下降了移植前水平的一半。在第一年之后，至少有三分之一的患者仍有高水平的甲状旁腺激素[26]。这主要是由于移植前甲状旁腺增生，腺内钙感知受体较少，导致对高钙血症反应减弱。在不常见的病例中，先前移植的三级甲状旁腺功能亢进可导致严重的骨病，褐色肿瘤的发展只有在较罕见的情况下甲状旁腺切除术才能控制[27]。
一些研究表明高水平的甲状旁腺激素和/或FGF-23与临床结果有关。一项1609个rtr的分析显示，持续性甲状旁腺功能亢进与移植物生存恶化[28]独立相关。甲状旁腺功能亢进也与髋关节[29]显著骨丢失相关。一项针对140例患者的单中心研究表明，移植后第3个月持续性甲状旁腺功能亢进是骨折的独立危险因素，[30]风险增加7.5倍。此外，一项涉及177个rtr的研究比较了肾移植后第14天和第264天的骨密度测量值，得出结论:移植时较高水平的FGF-23与移植后[31]第一年骨密度损失的高风险相关。
不幸的是，并不是所有的rtr都有完全功能的移植物。移植后，根据与供体、受体和手术本身相关的几个因素，患者的肾小球滤过率可能会有所不同。此外，随着时间的推移和最终的移植后并发症，肾小球滤过率会降低，导致磷酸盐排泄减少。当这种情况发生时，患者将开始激活与非移植CKD患者相同的激素和反馈机制，肾小球滤过率相同。这是一个非常重要的问题，因为医生倾向于关注rtr(免疫抑制、感染、肿瘤)的特殊性，而往往忘记探讨贫血、高血压、非移植性CKD患者常见的CKD- mbd。
皮质治疗不仅可以抑制成骨细胞的增殖和分化，还可以刺激成骨细胞或骨细胞的凋亡。甲状旁腺功能亢进主要影响皮质骨，而皮质类固醇主要影响中轴骨小梁[32,33]。即使是小剂量的强的松龙(低至5 - 7.5 mg/d)也能显著降低骨密度，增加骨折率[34]。虽然骨质疏松症与肾移植受者[33]的累积剂量暴露有关，但无类固醇方案有更大的排斥事件发生率，因此应用高剂量皮质治疗。
钙调磷酸酶抑制剂可能导致钙调磷酸酶抑制剂诱发的疼痛综合征(CIPS)，这是一种严重损害患者功能和能力的罕见副作用。CIPS症状包括深度疼痛，通常在下肢对称，并与高水平的CNI[35]相关。虽然有实验证据表明钙调磷酸酶抑制剂对成骨细胞和破骨细胞有不良影响[36,37]，但缺乏更多的科学证据。
最近的实验研究表明，雷帕霉素抑制mTORC1信号通路在体外损害小鼠骨髓基质细胞的增殖和成骨分化，导致体内小梁骨丢失[38,39]。这些发现在rtr中的意义还有待临床证实。
rtr中的骨病不仅与上述CKD和移植特异性因素有关，而且还与普通人群共有的危险因素有关。
世界范围内最普遍的骨病是骨质疏松症，其特征是骨量低、骨组织恶化和骨微结构破坏，导致骨强度降低和骨折风险增加。根据世界卫生组织(WHO)的标准，骨质疏松被定义为年轻健康女性的骨密度低于平均值2.5个标准差以上(T-score < -2.5 SD)[41,2]。骨质疏松症影响着大量的人(不分性别和种族)，随着人口的老龄化，其患病率将会增加。
有一些因素会增加骨折风险和加重骨质疏松症，与之前的骨密度[43]无关。这与年龄[44]、低体重指数(BMI < 21 kg/m2)和绝经后状态[45]有明确的联系。以前的骨质疏松性骨折的历史是另一个重要的因素进行进一步的骨折风险和几乎翻脊柱骨折[46]的风险,以及父母的髋部骨折的历史[47],[48]吸烟和强的松口服糖皮质激素≥5 mg / d > 3个月(曾经)(49,50)。此外，酒精摄入量与骨折风险之间存在剂量依赖关系。每天摄入3个或更多单位的酒精与骨折风险增加有关。
KDIGO指南建议，在立即肾后移植期间，应至少每周测量和监测血清钙和磷，直至达到稳定水平[1]。只有在患者症状或具有非常低的水平的情况下，次磷血症只能通过补充剂进行校正，因为补充剂可以升高已经高的PTH水平，导致重要的高钙血症作为对功能性肾的反应。
在肾移植后的前三个月，应每周测量钙和磷酸盐水平，每月测量甲状旁腺激素和维生素D。
在肾移植后不久，根据异常程度确定血清钙、磷和甲状甲状腺素的测量频率以及CKD的进展率是合理的。
正如将于CKD人口的人口：
•CKD 1-3T期患者应每6-12个月检测一次钙磷水平，并根据CKD[2]的基础水平和进展情况检测甲状甲状腺素水平。
•4T期CKD患者应每3-6个月检测一次钙磷水平，每6-12个月检测一次甲状甲状腺素水平。
•5T期CKD患者应每1-3个月测量钙和磷酸盐水平，每3-6个月测量PTH水平[2]。
•CKD 3-5T期患者应每年检测碱性磷酸酶，如果患者有甲状旁腺功能亢进[2]，则应更频繁检测。
在一般人群中，测量骨密度最广泛验证的技术是双能x射线吸收仪(DXA)。骨质疏松症诊断标准是基于DXA测量的BMD T-score以及药物干预的推荐进入标准[52,53]。近十年来，人们一直在讨论DXA在rtr中的作用。有人主张，该检查应在rtr的前三个月至第一年进行，特别是如果他们接受了皮质类固醇或有骨质疏松的危险因素[1,2]。然而，使用这种检查的人群中骨折的预测危险因素还没有得到验证。
在一般人群中，一些工具在不需要DXA的情况下被强烈验证来估计10年主要骨质疏松性骨折的概率，比如骨折风险评估工具(FRAX)。然而，它还没有被验证用于rtr患者。
一般CKD患者(包括RTRs)诊断骨病的金标准是双四环素标记骨活检[54-56]。这种检查仍然很难常规进行，因为它是一个侵入性的过程，患者往往拒绝，而且骨活组织检查的处理和分析需要相当多的专业知识[57]，这限制了检查只在参考中心进行。依然,因为大量的案例报告RTRs证明缺乏相关性甲状旁腺素和骨活检诊断,这是强烈建议在某些情况下,持续的骨痛,脆弱性骨折或严重骨质疏松排除衰弱的骨病开出抗再吸收治疗的起始之前[1,2]。
生活方式建议是双方同意的，适用于所有患者。专业人士应提供有关戒烟、减少酒精摄入、增加动员和预防跌倒的建议。在高危患者中(可能时)也应考虑尽量减少使用皮质类固醇。
在骨方面，KDIGO指南[1,2]推荐DXA在肾移植后3个月的RTRs中，如果肾小球滤过率> 30 ml/min/1,73 m2。低BMD (T-score < 2.5)者应在开始抗吸收治疗前进行骨活检以排除无动力骨疾病。骨密度中等至正常(T-score > 2.5)的患者应补充维生素D和钙，并在2年后重复DXA。肾小球滤过率< 30 ml/min/1,73 m2的rtr应作为CKD 4-5而不是透析处理。
关于生化障碍，重点是钙和磷酸盐。治疗高钙血症应考虑甲状旁腺激素水平。如果甲状旁腺激素水平低或正常，应采取保守策略，因为它往往在前三个月解决，不需要特殊的治疗。如果甲状旁腺激素水平高，高钙血症可被认为是甲状旁腺激素作用的直接后果，对于难治性继发性甲状旁腺功能亢进可考虑使用拟钙剂甚至甲状旁腺切除术。
需要强调的是，上述建议被列为2级证据。
文献中建议测量和修正维生素D血清水平，尽管其证据等级较低。监测应基于基线值和干预措施，不仅针对肾脏影响，而且针对这种激素在普通人群中的多效作用——如它与心血管疾病、自身免疫疾病、肿瘤和胰岛素抵抗的已知关系。
研究发现，拟钙cinacalcet可显著降低rtr患者的甲状旁腺激素水平，但没有证据表明其可改善移植物功能[58]或对该人群的骨矿化有有益影响。
抗骨吸收剂诱导骨转换率低。双磷酸盐在活跃的骨吸收部位积聚。除了能够抑制钙化，二膦酸盐还能抑制羟基磷灰石的分解，从而有效地抑制骨吸收[60]。肾小球滤过率> 30 ml/min/1.73 m2[2]的rtr对治疗的耐受性良好。尽管有争议，一些小型研究未能证明双膦酸盐对rtr中骨密度的益处。Denosumab是一种抗rank配体的抗体，可以减少骨吸收，增加骨密度。由于它的消除与肾功能无关，因此与双膦酸盐相比，它是一种更有吸引力的选择。尽管有关这方面的研究很少，但最近有研究表明denosumab可以有效增加新生rtr的骨密度[61]。
rtr对于慢性使用皮质疗法引起的骨关节并发症具有很高的潜力。随着时间的推移，临床实践模式已经改变，因为我们已经注意到减少类固醇使用的趋势。
Naylor等[62]估计了1994年至2009年间4821例成人rtr患者3、5和10年的累计非椎体骨折发生率。只有年龄在50岁或以上的女性受术者才被定义为高危骨折组，5.6%的受术者在移植后10年内发生髋关节骨折。总的来说，与没有骨折史的普通人群相比，接受手术的患者发生骨折的风险高3倍。尽管rtr骨折的绝对风险较低，但与一般健康人群相比，它们的相对风险较高。
慢性使用类固醇的主要骨科后遗症是主要关节中的缺血性坏死（AVN），特别是涉及股骨头[63]。在rtrs中，骨缺血通常发生在移植的12周内[64]。四十三项研究的META分析证明了股骨头早期骨折的MRI的敏感性和特异性，分别为93.0％（95％CI 92.0-94.0％）和91.0％（95％CI 89.0％-93.0％）[65]。Demirors等人。[66]推荐在RTR的早期手术干预，因为具有极高的失败率（约97％），保守措施。手术选择包括核心减压，近端股骨骨质切除或陷阱门移植，用于早期疾病和髋关节重新铺设或高级阶段的总髋关节替代（Thr）[67]。
随着现代移植手术和临床实践模式的发展，rtr活得更长，活得更有活力。由于慢性皮质治疗继发AVN，以及与年龄相关的骨关节炎发展，他们越来越有可能向关节置换外科医生提出髋关节或膝关节置换术[68]。
由于骨量较差，骨水泥被认为是rtr中唯一可行的髋关节内固定方法。研究表明，尽管压合假体的长期疗效尚不明确，但在骨量良好的患者中，压合假体具有相似的存活率[63]。术后第1年骨质流失率最高，在移植后10年左右逐渐减少[69,70]。
rtr髋关节和膝关节置换术后并发症发生率的增加已被证实[71,72]。假体周围感染的比率增加，而病原体主要是由革兰氏阳性细菌引起的，但也有报告的机会致病菌，如分枝杆菌。应进行非典型感染培养，包括厌氧菌、分枝杆菌和真菌[71]。Tannenbaum等[73]建议，在稳定的全髋关节置换术中，应彻底调查任何新发肾痛，以排除脓毒性关节炎。慢性免疫抑制除了感染风险外，还会带来持久的后果，包括假体周围骨折导致的骨质量差、假体不稳定和无菌性松动，这些都会增加再手术率[63,68]。
一般来说，术前和术后应立即恢复免疫抑制方案。西罗莫司治疗的患者是个例外，因为它会增加愈合时间和感染风险[74]。
rtr的骨病是复杂的和多因素的。这是移植前CKD-MBD、移植后肾功能残留、免疫抑制和普通人群常见骨病危险因素的结果。rtr中骨病的诊断仍然很困难，因为这一人群缺乏有效的临床评分和检查。CKD患者(非rtr)推荐药物未能证明有显著的有益影响。针对普通人群的推荐药物仍有争议。与一般人群相比，rtr骨折的绝对风险较低，但相对风险较高。由于继发性缺血性坏死以及与年龄相关的骨关节炎的发展，这些患者越来越多地选择关节置换术。rtr中假体周围感染、假体周围骨折和不稳定性增加，导致再次手术率增加。
没有要申报的东西。