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国际移植研究和医学杂志》上




甲硝唑口腔白消安试验剂量的影响

弗朗辛·阿蒂德卡斯特罗1,维拉·露西亚Lanchote1 *摄影记者和贝琳达平托2


1Departamento de注意丹尼,Toxicologicas e Bromatologicas Faculdade de Ciencias Farmaceuticas de小溪Preto,圣保罗,小溪Preto,巴西
2Faculdade Departamento de我们说,药物de小溪Preto,圣保罗,小溪Preto,巴西


*通讯作者:维拉·露西亚Lanchote博士Departamento de注意丹尼,Toxicologicas eBromatologicas, Faculdade de Ciencias Farmaceuticas de小溪Preto-USP,圣保罗,加拉卡斯做咖啡馆,s / n,校园da USP, 14040 - 903,小溪Preto,圣保罗,巴西,电话:55-16-3602-4195,传真:55-16-3602-4725,电子邮件:lanchote@fcfrp.usp.br
Int J移植Res地中海ijtrm - 2 - 019(卷2,问题1),病例报告
收到:2016年1月28日:接受:2016年7月5日:发表:2016年7月7日
引用:摄影记者德卡斯特罗FA, Lanchote六世,英国石油公司(2016)甲硝唑口腔白消安试验剂量的影响。地中海Res 2:019 Int J移植手术。
版权:©2016德卡斯特罗FA,等。这是一个开放的文章下分布式知识共享归属许可条款,允许无限制的使用、分配、和繁殖在任何媒介,被认为提供了原作者和来源。



关键字

药物动力学、白消安、灭滴灵、口语测试剂量,干细胞移植


背景和目标

个性化的白消安(BU)剂量在移植前调节造血干细胞移植(HSCT)执行全球已有超过十年之久。布鲁里溃疡的药代动力学参数显示高可变性和研究报告,高血浆浓度(> 900 ng / mL)与正弦阻塞性综合症(SOS)相关联,而低血浆浓度(< 600 ng / mL)与移植排斥和/或复发有关(1,2]。布鲁里溃疡高变异性药物动力学可以导致严重的不良反应和妥协的成功移植。布鲁里溃疡个性化的一种替代方法用于治疗的应用程序是一个测试前剂量天条件反射的开始。的基础上一个小测试调节剂量的布鲁里溃疡管理天前,病人药物间隙的计算和理想的剂量,以达到目标血浆浓度的定义。布鲁里溃疡这一技术的主要缺点是测试剂量接种前使用不同药物在pre-HSCT调节方案,如抗生素、糖皮质激素和抗惊厥药物等(3- - - - - -7]。

白消安被接合与谷胱甘肽代谢由glutathione-S-transferase,紧随其后的是氧化催化CYP3A4 [2,4,5,8,9]。布鲁里溃疡的主要代谢物3-hydroxysulfolane和四氢噻吩1-oxide,不明显导致疗效或毒性的药物10- - - - - -12]。

一些药物可能影响BU的间隙被描述在文献中,包括期间使用的抗生素灭滴灵pre-HSCT调节防止梭状芽胞杆菌引起的感染和/或避免移植物抗宿主病(12- - - - - -15]。我们报告一个明确的病例报告布鲁里溃疡药物之间的相互作用和口服灭滴灵,在布鲁里溃疡病人接受两个测试剂,一个结合灭滴灵,一个没有这种药。


病例报告

这项研究是研究大学医院的伦理委员会批准的小溪的医学院(HCFMRP-USP)和病人只是提交调查之后,他给了免费的知情同意。

一个30岁的男性病人(73公斤,体重指数:24.9公斤/米2提交给HSCT)与慢性粒细胞白血病骨髓移植HCFMRP-USP单元。第三天用灭滴灵治疗(400毫克/ 8 h),布鲁里溃疡病人收到一个口头测试剂(0.25毫克/公斤)(马勒兰®,葛兰素史克)。串行血液样本(卷1毫升)收集与肝素化注射器乘以0,15、30、45、60、75年,90,105,120,135,150,180,240,300,360分钟后管理BU测试剂量。血浆样本立即分析质/女士[16)和药代动力学参数测定与WiNonLin 5.2软件使用mono-compartmental模型。

布鲁里溃疡间隙计算基于管理测试结合甲硝哒唑剂量为10.3 L / h。剂量建议实现C党卫军在目标范围内的600 - 900 ng / mL根据方程剂量/τ= Cl / f . c党卫军τ对应于6小时剂量间隔,将37 55.6毫克/公斤/ 6 h 4天。然而,由于骨髓捐赠问题,病人没有启动pre-HSCT调节。两个月后,同样的对HSCT患者又被送进了医院。一个新的测试剂量的布鲁里溃疡(0.25毫克/公斤)管理;然而,在这种情况下,测试之前执行灭滴灵的使用。在这第二次,病人的明显的间隙值为16.6 L / h和理想的剂量显示60 - 90毫克/公斤/ 4天6小时。布鲁里溃疡病人条件与口服剂量72毫克/公斤管理每隔4天6小时。

经过政府的第五部剂量调节方案期间,连续6小时剂量间隔期间收集血液样本,并立即进行分析,以确定C党卫军部是在目标范围内的600 - 900 ng / mL。6小时的AUC计算剂量间隔使用non-compartmental模型(稳态)是4516 5 ng。h /毫升,对应于C党卫军752.7 ng / mL。

图1显示了BU等离子体浓度随时间的衰减曲线测试剂量和管理后第五剂量。



图1:等离子体白消安(BU)浓度与时间在测试中剂量与甲硝哒唑(组合)在5thBU剂量。查看图1






讨论

布鲁里溃疡个性化口服或静脉注射疗法是一种常规的手术最多HSCT中心。一些中心执行治疗监测的第一天条件反射,而其他人使用一个测试剂量(3,4,17,18]。我们发现只有两个研究在文献中报道BU -甲硝哒唑交互,使用口服和静脉注射管理(6,12]。尼尔森et al。12]布鲁里溃疡血浆浓度的测量相比之前立即每剂(槽水平)三组患者之间:A组收到口头BU结合甲硝哒唑(400毫克/ 8 h), B组用口服布鲁里溃疡不灭滴灵治疗了2天,收到了组合(400毫克/ 8 h)在随后的两天,和C组只有布鲁里溃疡病治疗并没有收到甲硝哒唑。布鲁里溃疡作者观察到的一个显著差异在等离子体浓度组a和C之间,增加等离子体部浓度在B组患者开始时用灭滴灵治疗,并标志着患者接受肝改变组合。古尔比斯等。6]报道的情况下一个七岁的孩子收到了静脉注射试验剂量的布鲁里溃疡(0.5毫克/公斤)HSTC前7天开始口服灭滴灵治疗HSTC前6天。作者观察到的间隙减少46%灭滴灵治疗开始后,布鲁里溃疡导致停药的剂量以防止SOS的发生。因此,病人没有出现SOS,但复发HSCT后3个月。

本研究报告负责的一个成年病人患有慢性粒细胞白血病的情况下接受两个口语测试剂量的布鲁里溃疡,一个结合甲硝哒唑(400毫克/ 8 h)和其他药物。减少间隙的38%是观察口服布鲁里溃疡和甲硝唑的结合。如果这个剂量已经持续,病人可能会呈现低血浆浓度的布鲁里溃疡,这一事实可能导致疾病的复发和/或移植排斥。因为相同的病人登记,这个间隙改变的可能性是由于基因的变化,年龄的影响,甚至影响潜在的条件可以排除。因此,布鲁里溃疡新的口语测试剂是治疗成功的关键。布鲁里溃疡等离子体浓度进行评估后,第五部剂量和结果显示C党卫军值在目标范围内。临床缓解的病人的研究。

布鲁里溃疡甲硝哒唑干扰消除机制尚不清楚,尽管布鲁里溃疡与谷胱甘肽代谢通过接合,大多数药物干扰的新陈代谢布鲁里溃疡诱发或抑制剂的CYP酶参与消除中间代谢物的布鲁里溃疡(19,20.]。体外数据显示,甲硝哒唑可以抑制CYP3A [21),然而,最近使用高剂量的甲硝哒唑体内数据相反这些结果(22,23]。布鲁里溃疡的假设作为一个衬底P-gp和灭滴灵的抑制剂P-gp被认为是,但迅速丢弃以前的研究报道布鲁里溃疡的甲硝哒唑对新陈代谢的影响在静脉注射和口服(6,12]。另一个可能的和强大的假说CYP2C9的抑制有关。虽然布鲁里溃疡CYP2C9参与新陈代谢的从来没有在文献中报道,最近的研究显示Uppunguduri et al。24),这些患者CYP2C9 * 2 * 3显示的代谢率(BU / 3-hydroxysulfolane)高于病人没有携带这些等位基因变异,表明BU CYP2C9活动和代谢之间的关系。这些结果阐明了甲硝哒唑对布鲁里溃疡的药物动力学和代谢的影响,因为前者是一个弱的CYP2C9抑制剂在体内研究[25]。

本病例报告的主要目的是提醒HSCT中心执行BU剂量调整基于试验剂量观察甲硝哒唑是否在测试期间服用剂量和/或调节期间与BU为了防止错剂量预测药物之间相互作用的结果。


确认

作者感谢教授博士塞萨尔Voltarelli(为纪念),Fundacao德帕罗尽管做Estado de圣保罗(FAPESP)必须占州政府的财政支持,和团队的骨髓移植HCFMRP-USP单位。


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