美国风湿病学院建议双膦酸盐作为糖皮质激素诱导骨质疏松症（GIOP）的第一选择药物。但Denosumab是有希望的药物，推荐作为绝经后骨质疏松症的首选。进行该研究以利用Denosumab与Giop中的双膦酸盐相比的疗效和安全性。
检索PubMed、Web of Science、Embase、中国知网(CNKI)、clinical Trials .gov、WHO临床试验注册、Cochrane图书馆。分析denosumab用于GIOP的研究被2位作者独立地识别和回顾。采用随机效应模型进行meta分析，并使用Review Manager 5.3进行。
12项研究共1562例患者进行了定性分析。纳入12项研究中的5项进行meta分析，比较denosumab与双膦酸盐的疗效和安全性。denosumab组与双膦酸盐组骨折风险差异无统计学意义:风险比(RR) = 0.62, 95%置信区间(CI) = [0.19, 1.99];股骨颈骨密度(BMD):加权平均差(MD) = 1.02 95%CI =[-0.76, 2.80]。但总髋关节骨密度和腰椎骨密度的变化差异有统计学意义:MD = 1.03 95%CI = [0.12, 1.94]， MD = 2.48 95%CI =[1.74, 3.23]。
本研究表明，denosumab和双膦酸盐在不良事件和骨折风险方面没有显著差异，但在denosumab组中，全髋和腰椎骨密度增加。因此，长期随访可能报告骨折的风险-收益有利于denosumab治疗GIOP。需要更多的长期随访随机对照试验来明确denosumab的安全性和并发症。
糖皮质激素，骨质疏松，Denosumab，双膦酸盐，meta分析，继发性骨质疏松
糖皮质激素(GC)是广泛应用于炎症和自身免疫性疾病的重要药物之一。但它对不同的器官系统有很多副作用。其中一个副作用就是骨质疏松症，事实上糖皮质激素诱发的骨质疏松症(GIOP)是继发性骨质疏松症的最常见原因。在长期服用GC的患者中，高达10%的患者被诊断为临床骨折，高达40%的患者有椎体骨折的影像学证据[2,3]。同样的骨密度，GIOP骨折的风险高于绝经后骨质疏松症[4]。Locascio等报道，在开始使用皮质类固醇的最初几个月，骨密度损失高达12%，之后每年[5]继续下降4%。尽管有这些证据，但只有少数人接受GIOP的预防治疗，许多人只在[6]骨折后接受治疗。
双磷酸盐被推荐为预防和治疗GIOP的首选药物，同时优化钙，维生素D和生活方式的改变，如戒烟，限制酒精，负重运动[7]。但长期服用GC的患者也包括儿童、年轻男性和绝经前女性。双膦酸盐在这些人群中的使用安全性尚不清楚[8,9]，且双膦酸盐的药物依从性较差[10]，因此有必要进行这项研究，以确定denosumab是否可以作为预防和治疗GIOP的替代方案。
Denosumab是一种完整的人单克隆抗体(igG2)，它附着于核因子受体激活因子-κB配体(Receptor activator of nuclear factor-κB ligand, RANKL)上，抑制与破骨细胞膜上RANK的相互作用，从而阻断破骨细胞的分化、激活和存活。这导致骨吸收减少，骨形成，导致骨密度增加，降低骨折风险。多项随机对照试验和研究表明，与双膦酸盐相比，denosumab治疗绝经后骨质疏松症的有效性和安全性[11-14]。美国临床内分泌学家协会和美国内分泌学会临床实践指南推荐使用denosumab作为治疗和预防绝经后骨质疏松[15]的一线药物。但绝经后骨质疏松症与GIOP的病理生理学不同。在绝经后的骨质疏松,骨吸收增加通过RANKL由于雌激素缺乏(16、17)而在GIOP不仅增加骨的再吸收由于GC也有对手GC效应Wnt信号导致抑制成骨细胞分化(18、19)。GC还会减少肠道对钙的吸收，增加肾脏的排泄。
由于上述Biop中的双膦酸盐的缺点，DeNOSumab治疗原发性骨质疏松症的效果，并且在停止后，Denosumab的效果的快速可逆性可以使DeNosumab更好地选择幼年人群的药物，特别是在具有生育潜力的前辈妇女。它已被批准仅在GIOP中用于骨折的男性和女性，骨折B）骨质疏松骨折c）历史，其失败或不耐受其他抗骨科治疗d），其是持续或引发≥7.5毫克/天泼尼松龙或其等同物，并计划使用该药至少6个月[21]。因此，进行了该研究以分析目前在GIOP中Denosumab的有效性和安全性的知识。
本研究是根据系统回顾和meta分析的首选报告项目进行的:PRISMA声明[22]。在研究开始前确定搜索策略、纳入标准、排除标准、数据提取、偏倚评估方法、统计分析。
检索PubMed电子数据库、Web of Science、Embase、中国知网(CNKI)、临床试验网站(clinicaltrials.gov)、世界卫生组织(WHO)临床试验注册中心、Cochrane图书馆自数据库创建之日起至2019年1月25日，使用关键词和相应的Mesh词条:“denosumab”、“denosumab bisphosphonate”、“glucocorticohormone induced osteoporosis”、“类固醇诱发骨质疏松症”、“糖皮质激素”和“骨质疏松症”。人工搜索所选研究的参考文献以寻找其他研究。所有引用都被导入到EndNote X9。
研究遵循标准包括1)人口:病人服用GC或诊断为GIOP 2)干预:Denosumab(在任何剂量和持续时间)用于治疗或预防GIOP给予皮下注射3)比较:比较与磷酸盐或安慰剂或基线数据4)结果:与任何的结果:骨折风险、不良事件、骨转换标志物的变化、全髋、腰椎、股骨颈、桡骨远端、大转子骨密度的变化5)随机对照试验(rct)、回顾性、前瞻性观察研究、会议摘要6)任何语言书写。如果1)绝经后骨质疏松患者使用denosumab类固醇治疗2)癌症患者3)GIOP患者使用特立帕肽或denosumab以外的其他药物治疗，将被排除。
基于以上标准，两位作者独立筛选可能的研究，并将其分类为纳入和不明确。尚不清楚的研究与第三作者(SX)讨论并决定纳入。首先根据研究标题纳入研究，然后使用EndNote X9删除重复。然后阅读全文摘要，并选择研究进行全文阅读。
两位作者独立地从选定的研究中提取数据。提取研究名称、研究设计、平均年龄、denosumab起始时的平均强的松龙剂量、平均强的松龙持续时间、使用的干预措施和参与者人数、共同干预、研究持续时间、研究结果。定量提取骨折风险、不良事件、全髋、腰椎、股骨颈、桡骨远端、大转子骨密度变化的结果。作者没有联系丢失的数据。
两位作者基于Cochrane协作的偏见风险评估工具[23]对纳入的研究进行了独立的偏倚评估。工具包括随机序列生成、分配隐藏、盲法和选择性结果报告。如果没有随机化，参与者对治疗没有盲法，且超过2个纳入工具有较高的偏倚风险，则研究被认为存在较高的偏倚风险。如果超过2个纳入工具存在不明确的偏倚风险，则考虑不明确偏倚。
使用评审经理5.3进行meta分析。研究间存在明显异质性时采用随机效应模型。二分类数据以风险比(RR)表示，95%可信区间(CI)。连续资料用加权平均差(MD)表示，95% CI。漏斗图用于评估发表偏倚。在敏感性分析中，荟萃分析每次删除每个研究。根据偏倚风险进行亚组分析:高风险和不明确风险。采用I2检验评估异质性。
搜索后，发现354条相关文章并进口到Endnote版本X9。除去重复后的267篇在标题和摘要的基础上进行筛选，通过全文读数评估23篇文章，并根据预定义标准排除11个。
因此，我们选择了12篇文章进行定性分析[24-35]，从中选择了5篇文章进行meta分析[31-35]，将denosumab与双膦酸盐进行比较，结果作为我们预先确定的纳入标准。在纳入的12项研究中，4项为rct[26,31,32,35]， 3项为回顾性研究[28,29,33]，3项为前瞻性观察研究[24,25,34]。在四篇会议摘要[27,30,33,34]中，有两篇没有提到研究设计[27,30]。在纳入研究的参考文献列表中没有发现其他研究。图1展示了研究筛选和选择的细节流程图。
其中9项研究来自日本，1项来自美国，1项来自香港，1项来自多中心随机对照试验。出版年份从2010年到2018年不等。总共包括1562例GIOP患者，每6个月服用60mg denosumab皮下(SC)或每6个月服用180mg皮下(n = 33)[26]。治疗开始时泼尼松龙的平均剂量，denosumab组为3.59 mg/天至14.45 mg/天，对照组为4.12 mg/天至13.35 mg/天。不同研究中使用的共同干预是钙和维生素D(阿法骨化醇、eldecitol、骨化三醇)。在不同的研究中导致泼尼松龙使用的基础疾病主要是风湿性疾病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、哮喘。表1列出了被纳入研究的一般特征的进一步信息。
其中四项研究的偏倚风险较低[26,31,32,35]。两项研究存在较高的偏倚风险[25,28]，其余的研究存在不明确的偏倚风险。偏倚评估总结如图2所示。
八项研究包括关于骨折风险的数据[24-26,29,31,33-35]。在研究中，报告了骨折，Dore等人的发病率。报告的骨折小于2％，并且骨折风险与使用Denosumab，双膦酸盐，糖皮质激素的使用无关。iwamoto等。报告了骨盆环中的2个脆性骨折。荟萃分析中包含的研究表明，DeaOnab和双膦酸盐基团风险比（RR）= 0.62,95％置信区间（CI）= [0.19,19,19]之间的裂缝风险没有统计学显着差异，其异质性I2为52％（图3）。
Mok等人报道两组治疗均无骨折发生率，因此从meta分析中删除。在骨折风险结果方面，我们评估了漏斗图来评估发表偏倚，结果显示没有发表偏倚的证据(图4)。我们进行了敏感性分析，以确定整体效应大小是否会因骨折风险结果而每次排除一项研究而改变。敏感性分析结果显示总体效应大小不变(表2)。我们进一步根据偏倚风险进行亚组分析。亚组分析结果显示，偏倚风险高/不明确的研究倾向于denosumab，而偏倚风险不高/不明确的研究倾向于双膦酸盐(表3)。
Denosumab是一种相对较新的药物，存在着长期安全性和不良反应的问题。Chen等报道了denosumab对中国健康男性的影响，结论是denosumab耐受性良好，不担心其安全性[36]。关于绝经后骨质疏松症的大型随机对照试验揭示了denosumab的安全性[12,13]。据报道，它是[37]肾功能不全患者的一种有效的治疗选择。有报道称，denosumab还能改善特定组[38]的血糖控制，对骨髓水肿综合征[39]也有效。但denosumab[40]的使用存在一些禁忌和不良反应。生殖毒性[41]，斑秃[42]也与denosumab的使用有关。纳入研究中报道的不良事件见表4。Denosumab是一种抗RANKL的抗体，使用Denosumab主要关注的是感染的发生率。
a)感染:Saag等报道了denosumab组5例肺炎，利塞膦酸组5例肺炎。两组之间的感染率相似。Mok等报道了7例轻微上呼吸道感染，不需要抗生素。Iseri等报道了一例使用denosumab 10个月后出现肺结核的病例。由于缺乏免疫抑制剂治疗的安全性数据，美国风湿病学会(ACR)推荐denosumab作为GIOP的有条件推荐。其中3项研究报道了伴随使用免疫抑制剂的不良反应的数据[26,29,31]。Iwamoto等报道，5例接受免疫抑制剂治疗的患者中有4例出现感染。Saag等人报道，在使用或不使用免疫抑制剂(生物或非生物)的患者中，感染发生率相似。Dore等报道了8例患者使用免疫抑制剂，在denosumab和安慰剂组之间不良事件具有可比性。也有报道称，用denosumab和生物制剂治疗类风湿性关节炎的严重机会性感染发生率低[43]。
b)湿疹:有1例患者因湿疹退出研究，但退出[32]研究后，在没有任何治疗的情况下好转。报道的其他皮肤相关不良反应包括皮疹和脱发。
c)低钙血症:在denosumab治疗期间，维生素D和钙的使用是必不可少的[44,45]。钙和维生素D被用作cointervention在很多研究中包括综述(表1)。在治疗Iseri低钙血症的发病率,等人报道2例denosumab组Kadoba,等人报道3例denosumab和磷酸盐治疗组6例。此外，低钙血症是denosumab使用的禁忌症，治疗期间应定期检查钙和维生素D水平。Iseri等和Saag等将钙和维生素D水平低的患者排除在研究之外。
d)颌骨骨坏死(ONJ):口腔卫生不良、拔牙、使用化疗、修复牙是发生[46]颌骨骨坏死的危险因素。Denosumab是一种有效的抗吸收剂，有可能发生ONJ。Kadoba等报道denosumab和双膦酸盐组各1例。自由追踪的10年延长报告了13例ONJ，符合每10,000参与者年[13]的5.2例。
使用denosumab经常报道的不良事件有:e)非典型股骨骨折f)背痛g)关节痛。在纳入的研究中，与denosumab使用相关的其他不良事件包括心力衰竭、短暂性脑缺血发作、高血压、抗denosumab抗体[31]，如表4所示。使用Denosumab[47]也有肝毒性的报道。
我们进行了比较了Denosumab和双膦酸盐之间不良事件的发生率的荟萃分析。Deaosumab和Bisphosphonate之间的不良事件发生率没有显着差异，RR = 1.67,95％CI = [0.75,3.75]，具有75％的异质性I2（图5）。
目前对Denosumab的知识证实了增加BMD [13,14]的积极效果。此外，据报道，在治疗绝经后骨质疏松症时优于双膦酸盐[11]。iwamoto等，mok等，is。，iseri等，saag等。报告腰部BMD的变化4.4％，分别大于3％，5.3％，4.1％。GC继续组的BMD变化比SAAG等人报告的GC持续基团更高。这可能是因为GC起始组中较高剂量的GC。此外，saag等人。据报道，Denosumab不仅是非劣等，而且优于日地区。
其中一项研究报道了桡骨远端骨密度的变化，但使用denosumab 12个月[32]后骨密度无明显变化。另一项研究中,前6个月患者denosumab或磷酸盐处理然后改为其他代理显示那些处理磷酸盐治疗6个月后改为denosumab腰椎BMD上升,股骨颈和大转子与基线相比。但是在6个月后从denosumab转向双膦酸盐时，大转子骨密度降低，但其他部位的骨密度增加[30]。Iwamoto等报道，12个月[29]后，从双膦酸盐过渡到特利帕肽的患者总体BMD增加了4.17%，从特利帕肽过渡到3.71%。同样，Suzuki等报道了双膦酸盐预处理[28]组腰椎骨密度增加4.2%，髋关节骨密度增加4.7%。Iwamoto等报道了多变量logistic分析显示，强的松龙剂量和体重与大于3%的骨密度变化相关。
通过meta分析比较denosumab和双膦酸盐在骨密度变化方面的疗效。没有统计上的显著差异股骨颈骨密度变化MD = 1.02 - 95% ci = [-0.76, 2.80] I2 = 98%(图6)。全髋关节和腰椎BMD显著变化MD = 1.03 - 95% ci = [0.12, 1.94] I2 = 91%(图7)和MD = 2.48 95% ci = [1.74, 3.23] I2 =分别为78%(图8)。桡骨远端和大转子的骨密度变化没有被分析，因为这只是一项研究的报告。
7项研究报道了骨转换标记物的变化[25,26,28,29,31,32,35]。骨形成标志物检测1型前胶原n端前肽(P1NP)、骨钙素、骨碱性磷酸酶(BAP)水平的变化，骨吸收标志物检测抗酒石酸酸性磷酸酶5b、I型胶原交联c端肽(CTX)水平的变化。在包括的研究中，denosumab的使用导致骨转换标志物的快速下降。Mok等人报道，与12个月后继续使用双膦酸盐的患者相比，使用双膦酸盐的患者骨转换标志物显著降低。Suzuki等和Iseri等报道了denosumab和双膦酸盐组显著降低，但两组之间没有显著差异。Saag等人报道，denosumab治疗第10天CTX显著减少，这使得它成为GIOP的更好选择，因为GC在前几个月诱导BMD快速丢失。Dore等报道了基线P1NP与腰椎和全髋关节骨密度增加相关。他们还报告了CTX和P1NP水平在每6个月给药间隔结束时都增加了下一次给药的要求。
我们的系统综述和荟萃分析回顾了所有关于denosumab治疗GIOP的有效性和安全性的现有研究。我们发现，与二膦酸盐相比，denosumab增加了不同骨部位的骨密度，降低了骨转换标志物，但在骨折风险和不良事件方面没有显著差异。尽管骨密度增加了，但与骨折风险收益无关。这可能是因为纳入研究的随访时间较短，或者这些研究指出了多因素与骨折发生率[48]有关。我们的研究结果与对绝经后骨质疏松症患者进行的关于denosumab与双膦酸酯[14]疗效和安全性的荟萃分析相似。
关于这个主题，目前只有1个大型随机对照试验和2个小型随机对照试验可用。据我们所知，这是第一次对这一主题进行的荟萃分析，量化了文献中所有可能的结果数据。为了增加对denosumab疗效的全面性和平衡，我们也纳入了灰色文献，这也有助于减少发表偏倚。我们在meta分析中纳入了2个会议摘要。因此，我们基于骨折风险偏倚进行了亚组分析，结果显示，偏倚风险高/不明确的研究倾向于denosumab，而不存在偏倚风险高/不明确的研究倾向于双膦酸盐。该荟萃分析中存在显著的异质性，这可能是因为该荟萃分析中的研究很少，而且事实上我们考虑将rct和观察性研究一起纳入[49]。虽然没有关于这个主题的meta分析，但是已经发表了一个系统的综述。Coskun报告了随机对照试验和观察性研究，但不包括会议摘要。Coskun还增加了2项研究，纳入了正在接受GC治疗的绝经后骨质疏松患者，我们的研究未将其纳入[51,52]。
Dore等招募了29名同时服用denosumab和双膦酸盐的患者，这让我们了解了从双膦酸盐切换到denosumab后的结果如何，因为双膦酸盐的效果在停药后也会持续。他们报告骨转换指标显著下降，骨密度显著增加。Ishiguro等人([24])、Suzuki等人([28])、Iwamoto等人([29])、Mok等人([35])、Iseri等人([32])的研究表明，从一种骨质疏松药物转换为denosumab，所有这些研究都报道了转换后骨密度持续增加。
由于缺乏与免疫抑制剂同时使用的数据，ACR推荐denosumab作为GIOP的有条件推荐。在我们的研究中，我们发现denosumab和双膦酸盐组之间的不良事件没有显著差异。此外，包括同时使用免疫抑制剂的研究也没有报道不良事件的显著差异。关于denosumab的一个主要问题是感染，因为免疫细胞也表达RANK。但也有研究表明denosumab对免疫系统RANKL无影响[53,54]，从感染发生率来看是安全的。ACR也推荐特利帕肽作为GIOP的有条件推荐，但据我们所知，目前还没有比较denosumab和特利帕肽在GIOP中的疗效的头对头试验。GIOP ACR首选,磷酸盐可能不是理想的分娩的女性潜在的磷酸盐有很强的亲和力的骨头和呆在骨多年来即使停药,这或许是一个年轻女性的担忧通常是一种自身免疫性疾病需要长期的GC。
此外，对于现实世界中的药物依从性，不仅要评估药物的疗效和安全性，还要评估药物的成本效益。我们搜索了一些比较denosumab和其他治疗骨质疏松的药物成本效益的研究。Hiligsmann等人和Yoshizawa等人报道，denosumab比其他治疗骨质疏松症的方案更具有成本效益[55,56]。药物依从性研究也报道denosumab具有较高的依从性[57]。
我们的研究有局限性，研究数量少，只有1个大型的RCT。所有纳入研究的随访时间都很短，因此骨密度的变化与骨折风险收益无关，并且低估了长期的不良影响。大多数研究是在亚洲进行的，因此很难估计其他人群的安全性和耐受性。Saag等的多中心大型RCT由一家制药公司资助，可能会增加绩效偏差。没有一项研究报道使用唑来膦酸，唑来膦酸是最有效的双磷酸盐之一。但值得一提的是，在绝经后骨质疏松症中，denosumab在增加骨密度和降低骨转换指标方面比唑来膦酸[58]更有效。
根据目前可用的证据，DeNosumab在与双膦酸盐相比时不具有不良事件差异的BMD有效。虽然DeNOSumab与双膦酸盐相比，它也有一些局限性，并且在与双膦酸盐相比时也具有成本效益和药物粘附的益处。但目前只有少数研究目前只有很大程度上更大的RCT，需要长期跟进，并且需要主要结果作为骨折。此外，需要研究评估GC治疗儿童生育潜力和骨折风险妇女妇女的Debosumab的安全性。此外，我们应该强调使用GC患者骨折的初级和二次预防的需要。
AS和SX创建了研究设计。HIR和JJ在数据库中搜索和筛选标题。AS和MMEA起草了这篇文章。所有作者阅读并批准了最终稿。
一个也没有。
这项研究没有从公共、商业或非营利部门的资助机构获得任何具体的资助。