背景:弥漫性固有脑桥胶质瘤(DIPG)患者预后不佳，中位总生存期约为11个月，2年生存率为10%。长期存活是非常罕见的。迄今为止，放射治疗仍是诊断时的标准治疗，但可提供约3个月的生存效益。化疗尚未显示有效。对于放疗(RT)后的进行性DIPG，目前尚无治疗标准。本病例报告的目的是介绍一名26岁男性接受抗肿瘤素治疗A10和AS2-1 (ANP)治疗进行性DIPG 23年的生存率。
方法:该患者加入了BT-3，一种使用ANP的II期方案。在加入BT-3之前，患者满足以下资格标准i)存在可测量的高级别星形细胞瘤(DIPG);ii)放疗或化疗后出现进展性疾病(PD);预期寿命不到三个月;签署的知情同意书，表明他知道ANP的研究性质、他对ANP的反应的不可预测性以及接受ANP时疾病恶化的可能性。肿瘤反应通过双月一次的脑部核磁共振成像进行测量。所有存活的患者都接受了3个月以上的随访。
结果:该患者就诊于Burzynski诊所(BC)，表现为脑桥间变性(高级)星形细胞瘤(DIPG)，伴左面瘫、复视、左偏瘫伴左侧深肌腱反射过度活跃，Babinski阳性。患者出现头痛、嗜睡、视力下降、听力下降、吞咽困难和间歇性癫痫活动。他只能坐在轮椅上。经ANP治疗后，患者获得长期生存(23年)。该患者的反应反映了其他19例(共20例)参加BT-3治疗的患者的结果类型。6例(30%)患者实现了完全缓解(CR)， 1例(5%)患者实现了部分缓解(PR)， 9例(45%)患者实现了稳定(SD)， 4例(20%)患者出现了PD。
结论:对于进展性高级别星形细胞瘤(星形细胞分化的胶质细胞瘤)患者，包括不适合或拒绝放疗和/或放疗或化疗后出现PD的DIPG患者，ANP是一种有吸引力的治疗选择。我们现在的情况下，一个年轻的男性谁发展了一个持久的CR后ANP。
脑瘤，间变性星形细胞瘤，脑干胶质瘤，弥漫性固有脑干胶质瘤，弥漫性中线胶质瘤，H3-K27突变体(DMG H3-K27M)，抗肿瘤治疗，II期和III期研究
A-10:抗肿瘤素A10 (Atengenal);AE:不良事件;ANP:抗肿瘤素治疗(A-10 + as - 2-1);AS2-1:抗肿瘤素AS2-1 (Astugenal);肾上腺素:抗肿瘤素AS2-1 (AS2-1);拮抗肿瘤素A10 (A10);公元前:Burzynski诊所;BRI: Burzynski研究所;CCNU:环己亚硝脲;中枢神经系统; CR: Complete Response; CTEP: Cancer Therapy Evaluation Program; CVA: Cerebral Vascular Accident; DIPG: Diffuse Intrinsic Pontine Glioma; DMG H3-K27M: Diffuse Midline Glioma, H3-K27 mutant; FDA: Food and Drug Administration; IV: Intravenous; MRI: Magnetic Resonance Imaging (of the brain); NIH: National Institutes of Health; OR: Objective Response; OS: Overall Survival; PD: Progressive Disease; PR: Partial Response; RT: Radiation Therapy; SD: Stable Disease; WHO: World Health Organization; VP: Ventriculo-Peritoneal
弥漫性固有脑桥胶质瘤(DIPG)起源于脑桥的胶质细胞，是脑干的重要组成部分。根据组织学标准和/或MRI结果，胶质瘤可分为低级别或高级别。DIPG患者预后不佳，中位总生存期约为11个月，2年生存率为10%[1,2]。由于肿瘤的位置，手术切除是不可能的。迄今为止，放疗(RT)仍是诊断时的标准治疗，但提供了约3个月[3]的生存效益。化疗没有显示出疗效。RT后进行性DIPG没有护理标准。
脑干胶质瘤占中枢神经系统原发肿瘤的10 - 20%，主要见于中位发病年龄为6 - 7岁的儿童。在美国，患有脑干神经胶质瘤的儿童大约有660万[5]人。大多数脑干胶质瘤发生在脑桥(“脑桥胶质瘤”)。
脑桥肿瘤影响颅神经，导致诸如复视(复视)、无法完全闭合眼睑、一侧脸下垂、吞咽困难(吞咽困难)和咀嚼困难等症状。这些肿瘤还会影响大脑的“长轨迹”，导致手臂和/或腿无力。
在诊断时，这些肿瘤通常局限于脑干。当疾病传播时，传播通常是连续的。经蛛网膜下腔转移的病例高达30%，通常发生在局部疾病复发的同时。儿童脑干胶质瘤没有普遍应用的分期系统。
由于其解剖位置，脑干胶质瘤的诊断活检很难获得。诊断通常只基于MRI。与美国的大多数中心相比，自2003年以来，欧洲一直对疑似DIPG的儿童进行常规活检。在一份报告中详细介绍了他们在24名儿童中的经验，报告了2名儿童的发病率(脑神经麻痹，恶化的偏瘫)，这是可逆的，没有死亡。研究人员得出的结论是，使用现代神经外科技术[6]对有经验的操作者来说是相对安全的。鉴于这一相对安全性的证明，在儿童神经肿瘤学界有一项运动，推动对疑似DIPG[7]患者进行常规活检。
MRI可识别四种不同类型的脑干胶质瘤:局灶型、背外生型、颈髓型和DIPG型。随着活检诊断DIPG的使用的增加，世界卫生组织(WHO)在2016年将大多数DIPG重新归类为一种新的肿瘤实体:弥漫性中线胶质瘤，H3-K27突变体(DMG H3-K27M)。该实体被定义为浸润性高级别胶质瘤，位于大脑中线，通常是脑干、脊髓、小脑或丘脑，H3F3A或HIST1H3B/C[8]中有星形细胞分化和K27M突变。高达85%的dipg含有这种突变[9,10]。野生型H3-K27型dipg尚未在世卫组织修订的分类中单独分类，但表现出与H3-K27M型dipg[11]相似的存活。
六周的常规放疗是DIPG的标准治疗方法，通常会改善症状和体征。不幸的是，体征和症状通常在6至9个月后复发，伴随疾病的快速进展。在儿童中，存活超过14至18个月的并不多见。
成人DIPG(患者年龄为> 21岁)是非常罕见的，在美国每年的发病率为20-100例。我们以前回顾过这个临床实体[12]。而儿童DIPG的预后为10个月，只有10%的儿童患者在诊断后2年>存活，成人脑干胶质瘤的中位生存期为30-40个月[13]。
正常细胞的生长由细胞周期进展基因(癌基因)和细胞周期抑制基因(肿瘤抑制基因)控制。在癌症中，恶性细胞中这些控制基因的改变有利于恶性细胞增殖。有证据表明抗肿瘤素A-10 (Atengenal, A10)和抗肿瘤素AS2-1 (Astugenal, AS2-1)作为“分子开关”，“打开”肿瘤抑制基因和“关闭”致癌基因。因此，ANP的抗肿瘤作用包括恢复细胞周期控制，诱导细胞程序性死亡，干扰癌细胞代谢和核运输[14,15]。
1988年，在A10和AS2-1的I期研究完成后，我们开发了II期方案BT-3，标题为“抗肿瘤素A10和抗肿瘤素AS2-1治疗原发性脑肿瘤”。本方案的目的是确定1)ANP在原发性脑肿瘤控制中的有效性和2)ANP在原发性脑肿瘤患者中的毒性。26岁男性，其病例在此详细介绍，在BT-3下治疗复发性DIPG。
直到1986年秋，患者的健康状况一直很好，当时他被诊断为头痛、视力模糊和身体不协调。经MRI诊断为脑桥间变性星形细胞瘤(DIPG)。基因组学研究，如H3-K27突变在当时没有进行，因为这样的技术是不可用的。1988年4月，患者接受部分切除肿瘤并置入脑室-腹膜分流术。1988年5月，他开始接受7800 cGy的超分割rt治疗。1988年8月，他的头痛加重，并伴有明显的嗜睡和逐渐的视力丧失。当时，我们进行了第二次部分切除肿瘤，并修改了VP分流器。他的症状有所改善。1989年8月至9月，患者接受了两个疗程的洛莫司汀(CCNU)，随后是每日250 mg的丙卡嗪(1989年10月17日至1989年10月23日)。
在Burzynski诊所(BC)进行报告时，该患者被限制在轮椅上。他主诉头痛、明显嗜睡、进行性视力丧失、听力下降、吞咽困难和间歇性癫痫发作。神经系统检查显示左侧面部偏瘫，复视，左侧偏瘫伴左侧深肌腱反射过度活跃，巴宾斯基阳性。他的KPS是40。1988年9月23日进行的大脑MRI(见图1A和图2A)作为基线MRI。
在BT-3中给予ANP前，患者满足以下合格标准i)存在可测量的高级别星形细胞瘤(星形细胞分化的胶质细胞瘤);ii)放疗或化疗后出现进展性疾病(PD);预期寿命不到三个月;iv)一份已签署的知情同意书，表明他知道ANP的研究性质、他对ANP的反应的不可预测性以及接受ANP时疾病恶化的可能性。
关于BT-3治疗的具体治疗方法和反应的测量，此前已报道过[12]。A10和AS2-1的首选输送方法是通过锁骨下导管和输注泵。至少需要6个月的治疗才能对患者进行评估。继发于进展性疾病、无法接受的毒性或患者要求的患者被取消治疗。
患者接受ANP经锁骨下导管及输液泵输送。A10从1989年10月30日开始使用，逐渐增加到70 g/天(0.9 g/kg/d)。1989年11月3日，AS2-1加入治疗方案，剂量逐渐增加到20 g/d (0.25 g/kg/d)。每两个月进行一次核磁共振检查，由两个独立的神经放射学家测量肿瘤的影响，一个在德克萨斯州休斯顿的River Oaks成像与诊断公司，另一个在亚利桑那州菲尼克斯的西南神经成像公司。该患者在1989年10月30日至1990年2月20日期间使用BT-3，但随后继续使用ANP停用方案。AS2-1于1995年3月30日永久停产，A-10于1995年8月25日永久停产。治疗过程中未发生可能与ANP有关的不良事件。
1990年10月19日MRI检查(见图1和图2)显示完全缓解(CR)。脑干萎缩伴白质信号强度异常，提示RT毒性[13]高分馏。1995年8月28日进行的MRI检查(见图1C和图2C)显示，五年后CR持续存在。2012年8月16日进行的MRI检查(见图1D和图2D)显示，在ANP开始23年后，CR仍然存在。
2012年8月15日，患者的初级保健医生在一封信中总结了患者治疗后的临床状况。当时，患者和父母住在一起。他要么躺在床上，要么坐在家里特制的椅子上，要么坐在特制的面包车里。病人的父亲每天提供物理治疗，包括使用一辆特别改装的运动自行车。患者左侧身体几乎没有活动，患有失语症，用鬼脸或摇头表示“不”，用微笑或点头表示“是”。他的氧气维持在每分钟1.5到3.0升，这使他的血氧饱和度保持在81到98%，这取决于病人的活动水平和气管插管的吸力需要。病人的饮食均衡，食物切碎，可以用杯子喝水。自接受ANP治疗以来，他没有抱怨头痛，也没有服用任何常规药物。不幸的是，由于之前的RT和左侧CVA相关并发症，患者于2013年1月21日去世。
20例患者，包括这里描述的26岁男性，入组BT-3。2例为低级别胶质瘤，2例为脑干间变性星形细胞瘤，16例为大脑其他部位间变性星形细胞瘤。所有患者均可进行评估。26岁男性患者ANP后的CR反映了其他BT-3患者的结果类型。6例(30%)患者达到CR, 1例(5%)患者达到部分缓解(PR)， 9例(45%)患者达到稳定(SD)， 4例(20%)患者出现PD。
1991年10月4日，美国国立卫生研究院癌症治疗评估计划(CTEP)的三名成员，以及一名神经病理学家和一名神经放射学家，在Burzynski诊所(BC)拜访了Burzynski医生，对I期和II期研究(包括BT-3)中选定的7个脑肿瘤进行了回顾。通过回顾，确定了五个明确的或“可能的”CRs[16]。
BT-3导致了进一步的II期临床研究，其中包括更积极地使用ANP，包括根据BT-4[17]，使用流动输液泵持续注入更高剂量的A10和AS2-1。此外，在Burzynski研究所(BRI)的IND # 43,742项研究中，ANP在各种低级别和高级别脑肿瘤中的使用率有所增加。完成了多个II期方案，发表了大量文章[18-49]。
2014年，一项未发表的综述对BRI 6个不同II期方案中接受ANP治疗的168名DIPG患者进行了研究，IND # 43742，结果显示，18名患者获得OR(18.7%)，7名患者获得CR(4.2%)。总生存期(OS)在5个独立的患者队列中因年龄和既往治疗而不同。18例年龄为> - 21岁的患者在放疗±化疗和/或其他治疗后复发的DIPG接受ANP治疗，6个月时OS为50.0%，12个月时OS为38.9%，24个月时OS为33.3%。基于这些信息，我们与FDA合作开发了br - bt -52，“联合抗肿瘤药物治疗[抗肿瘤药物A10 (Atengenal)和as - 2-1 (astgenal)]加放疗与仅放疗在新诊断的弥漫性、内在性脑干胶质瘤患者中的随机三期研究”，该研究正在等待IRB的批准。随后与FDA的合作导致了“Atengenal (A-10)和Astugenal (as -1)在弥漫性、内源性脑干胶质瘤(DIPG)中的2期研究”，该研究已获得IRB批准，并将在不久的将来向患者开放。
对于那些不适合或拒绝接受放疗和/或在放疗或化疗后出现PD的高级星形细胞瘤(星形细胞分化的胶质细胞瘤)患者，包括DIPG, ANP是一种有吸引力的治疗选择。我们在此报告一例26岁男性患者在接受ANP治疗DIPG后获得长期生存(23年)。该病例和类似病例导致了进一步的II期临床研究，其中包括更积极地使用ANP，包括利用流动输液泵持续输入高剂量的A10和AS2-1，以及增加ANP在Burzynski研究所(BRI) IND # 43742项下对各种低级别和高级别脑肿瘤的使用。
作者对卡罗琳·鲍尔斯准备手稿表示感谢，并对拉米罗·里维拉、穆罕默德·汗、詹妮弗·皮内达和亚当·戈伦斯基的参与表示感谢。