广告:阿尔茨海默病;AIS:急性缺血性脑卒中;ASD:自闭症谱系障碍;BBB:血脑屏障;公元前:乳腺癌;双相障碍:双相情感疾病;CCI:控制性皮质冲击;CM:脑型疟疾;心肌肌球蛋白轻链激酶;中枢神经系统; CRD: Cysteine-rich Domain; CSC: Cancer Stem Cell; ECM: Experimental Cerebral Malaria; EGF: Epidermal Growth Factor; hCMEC: Human Brain Microvascular Endothelial Cell; HIV: Human Immunodeficiency Virus; IG: Immunoglobulin; IL: Interleukin; iPSC: Induced Pluripotent Stem Cell; iRBC: Infected Red Blood Cell; JAG1: Jagged 1; KDa: Kilo-Daltons; LOAD: Late Onset Alzheimer's Dementia; MAP: Mitogen-activated protein; ND: Neuropsychiatric Disorders; NMDA: N-methyl-D-aspartate; NRG: Neuregulin; NTAK: Neural and Thymus-Derived Activator for ErbB Kinases; OGD: Oxygen Glucose Depravation; OPC: Oligodendrocyte Progenitor Cells; PI3-K: Phosphatidyl-Inositol-3-Kinase; PIMs: Pro-inflammatory Markers; pMCAO: Permanent Middle Cerebral Artery Occlusion; RBC: Red Blood Cell; RNA: Ribose Nucleic Acid; SERCA2a: Sarco/Endoplasmic Reticulum Ca2+ ATPase 2a; SG: Stress Granules; STAT3: Signal Transducer and Activator of Transcription 3; SZ: Schizophrenia; TBI: Traumatic Brain Injury; USD: United States Dollar
神经调节蛋白是一类类似egf的信号分子，参与细胞-细胞间的串扰，在神经系统、心脏、乳房等器官的发育、维护和修复中发挥着重要作用。独立研究描述了致癌基因ErbB2的配体(neu, Her2)和刺激雪旺细胞增殖的因子，以及肌肉合成乙酰胆碱受体。这些配体和因子本质上是同一基因的产物，被Marchionni M.称为神经调节蛋白(NRG-1)[1]。除了NRG-1基因，还有其他编码相关蛋白的基因，如NRG-2 (Don-1, NTAK)， NRG-3和NRG-4。很少有研究描述NRG-2， -3和-4，完整的分析它们的功能仍然是一个挑战。然而，NRG-2最近被报道为应激颗粒(SG)的组成部分，这是在显微镜下可见的翻译停滞信使核糖核蛋白复合物的聚集物，在直接应激条件[2]下形成。此外，研究表明，从星形胶质细胞分泌的NRG-2与神经元上的ErbB3结合，促进神经元[3]的存活。在中国人群中，NRG-3被证明与精神分裂症(SZ)[4]、双相情感障碍(BD)[5]和阿尔茨海默病(AD)[6]的风险和发病年龄相关。此外，NRG-3在促进早期乳腺形态发生中具有关键作用，并参与乳腺癌(BC)[7]。NRG-4在人炎症性肠病样本和小鼠结肠炎模型中的表达降低，表明ErbB4的激活改变了bb0。 An interesting study [9] showed that NRG-4 overexpression prevents high fat diet-induced weight gain and fatty liver and reduces obesity-induced chronic inflammation.
鉴于近年来人们对NRG-1的兴趣和研究越来越多，本文综述了目前对NRG-1的了解及其对健康和疾病的影响，以及它作为中枢神经系统抗炎剂对脑炎症和损伤的诱导物和各种神经疾病的治疗的目前和潜在用途。
NRG-1基因编码位于人类染色体8p22-21上的21个外显子。NRG-1转录本不同部位的30多个外显子可选择性剪接产生30多个异构体，这些异构体可分为六种类型(I-VI)[10-12](图1)。它们被合成为跨膜前体，包括免疫球蛋白样结构域(Ig)或半胱氨酸富结构域(CRD)、egf样结构域、跨膜结构域和细胞质尾部[13]。NRG-1型I和型II在蛋白酶介导的蛋白水解裂解后从细胞表面释放，可能作为旁分泌信号[14]。NRG-1 III型在分裂后仍然与细胞膜相连，并作为旁分泌信号[15]。全长IV型全长1.8 kb，编码一个估计含有590个氨基酸的蛋白质，预测分子质量约为66 kDa[15]。此外，NRG-1有两大类被确定为α和β亚型。NRG-1α和NRG-1β包含相关但结构不同的egf样结构域，由一个共同的氨基末端段和α或β变异序列[16]组成。NRG-1β亚型在神经系统中占主导地位，而α亚型在间充质细胞中常见，对乳腺发育[14]至关重要。I型NRGα和β亚型是早期胚胎发生中表达的主要亚型，而II型和III型直到妊娠中期[17]才被检测到。I型或Heregulin是一种乙酰胆碱受体激活剂，II型是一种胶质生长因子，III型是一种感觉和运动神经元衍生因子，IV型参与神经元活动调节。 Functions of types V and VI are not well known and their investigation remains a challenge. Types I, II and III of NRG-1 express in human peripheral blood in addition to neurons, while types IV and V express specifically in the brain [18].
神经调节蛋白通过与ErbB (HER)家族的跨膜酪氨酸激酶受体相互作用(图1)[19]将信号传递到目标细胞。这个家族包括表皮生长因子受体的四个成员(EGF-R, ErbB1, ErbB2, ErbB3和ErbB4)。受体-配体相互作用诱导受体单体异二聚，进而导致细胞内信号级联的激活和细胞反应的诱导。在体内，功能性NRG-1受体是由ErbB2与ErbB3或ErbB4分子[20]组成的异源二聚体。这种相互作用激活了多种信号通路，包括丝裂原激活蛋白(MAP)激酶和磷脂酰肌醇-3-激酶PI3-K/Akt生存通路[21,22]。NRG-1效应与规范和替代NF-kB信号通路[23]的调控相关。心脏机械应激增加导致NRG-1表达上调。有趣的是，整合素，一个在心肌细胞上表达的受体家族，作为机械应力的传感器，可以非规范结合NRG-1[24]。NRG-1调节神经元和非神经元细胞类型[11]的细胞维持、分化、增殖、迁移和存活或凋亡。
许多细胞类型表达NRG-1，包括中颈胶质细胞和神经元细胞，以响应一些刺激，如组织损伤，血脑屏障(BBB)功能障碍和神经细胞损伤[25]。NRG-1具有抗炎特性。例如，重组人NRG-1通过刺激小鼠大脑N9号小胶质细胞[26]来减少超氧化物和亚硝酸盐的产生。此外，NRG-1治疗脑缺血模型可引起小胶质细胞活化和IL-1 mRNA表达的降低。NRG-1降低了与白细胞迁移和[27]激活相关的炎症基因的表达。相比之下，早期的NRG-1突变导致发育中的神经系统缺陷，胚胎因心血管衰竭在子宫内死亡。
在果蝇中枢神经系统(CNS)中，神经元-胶质细胞的相互作用是轴突纵向轨迹形成的必要条件。在果蝇中发现的蛋白质静脉，在结构上与NRG相似，由神经元产生，并导致胶质细胞[28]的存活。在秀丽隐杆线虫中，发现了NRG-ErbB的一个简单版本，只有一个受体，是let-23基因的产物和一个由lin-3[1]编码的配体。一项对鱼类进行的有趣研究表明，NRG-1存在于蝾螈(Ambystoma mexicanum)的周围神经系统和胚基中，能够再生被截肢的肢体，直到形成手指[29]。在耐缺氧斑马鱼模型中，NRG-1在建立心脏神经丛中发挥作用，而神经支配不足导致心脏成熟、功能和生存[30]的缺陷。虽然已经用苍蝇、蠕虫和鱼来了解简单保守信号系统的功能，如EGF/ErbB通路，但对无脊椎动物的研究一直是有限的和具有挑战性的。与高等生物[31]不同，由于其对应的配体和受体分子的多样化，功能分析受到限制。NRG-1在发育中的大脑中高度表达，并在成人神经系统[32]中保持表达。杂合子NRG-1敲除小鼠的研究表明，动物表现出脉冲前抑制和工作记忆[33]障碍。然而，一项使用过度表达NRG-1的转基因小鼠的有趣研究表明，NRG-1的异常超信号也会破坏各种认知和行为过程，但需要进一步的实验来澄清这些观察。 In a rat model, hypothalamic NRG-1 was transported to the posterior pituitary as the β form. Thus, NRG-1β may function via the regulation of prolactin expression through a paracrine mechanism [35-38]. In addition, a NRG-1 study in non-human primate rhesus monkey assessed the differential expression of NRG-1 and its ErbB receptors in gastrointestinal structures, and found higher expression levels in stomach and small intestine [35]. All these models assessed the complex involvement of NRG-1 in development and in adult life, although many aspects need further investigation.
在胚胎发生过程中，NRG-1的表达导致心肌细胞增殖。研究发现，在心内膜发育[39]过程中，透明质酸与Erb信号之间存在相互作用。NRG和Notch1对房室传导系统[40]的发育是必要的。在成人心脏中，NRG-1位于内皮细胞中，在调节心肌细胞[41]之间的生存、肥大、增殖和相互作用中起着重要作用。此外，NRG-1对细胞凋亡、肌原纤维紊乱、蒽环类药物诱导的心肌病和瘢痕形成[42]具有保护作用。这些数据强调了NRG-1在心血管发育和成年期心脏维持中的重要性。
许多研究表明NRG-1对心脏病有保护作用。NRG-1通过SERCA2a (Sarco/内质网Ca2+ atp酶2a)和cMLCK(心脏肌球蛋白轻链激酶)改善大鼠心力衰竭模型[43]的心功能，并显著增强慢性心力衰竭[44]患者的心功能。此外，NRG-1β处理导致iPSC(诱导多能细胞)分化为心室样心肌细胞，当移植到急性心肌梗死小鼠模型[45]时，iPSC能够保持心功能和组织活力。NRG-1和ErbB受体在体外骨骼肌血管内皮细胞中表达;NRG-1的加入可诱导血管生成[46]。此外，NRG - 1表达的升高增加了缺血心肌[47]中形成的微血管数量。尽管NRG-1在心脏发育和心脏缺血后组织恢复中发挥着重要作用，但将其潜在地纳入心脏疾病治疗的辅助治疗仍然是一个挑战。
在头颈癌中，肿瘤细胞控制细胞表面NRG-1的数量，可用于切割和ErbB3活化[48]。HER/ErbB受体的组成活性形式已在肿瘤中报道过，其激活可能通过其在质膜中的过表达或通过其结构改变[49]发生。在肺浸润性粘液腺癌中，NRG-1基因的分子病变导致ErbB2/ErbB3信号[50]的异常激活。NRG-1治疗诱导乳腺癌(BC)细胞系体外[51]的癌症干细胞(CSC)特性此外，BC细胞产生的NRG-1可以通过诱导Notch通路[52]的重要组成部分jagered -1 (JAG1)来增强内皮细胞的跨内皮迁移和血管内灌注。在BC中，nrg -1依赖性的HER3激活诱导过表达HER2-[53]的乳腺癌细胞[54]对曲妥珠单抗产生原发性耐药。在胃肿瘤中，成纤维细胞分泌NRG-1, NRG-1又增加了干细胞的自我更新，其过表达与胃癌预后[55]相关。在非小细胞肺癌标本和胸腔积液[53]体外培养球形细胞过程中，NRG-1被证明是一个显著的生长因子。另一项研究表明，卵巢癌细胞上的ErbB3和大网膜中相应的配体NRG-1水平的升高允许肿瘤细胞转移和大网膜[56]的生长。尽管已有研究证明NRG-1可诱导肿瘤生长、干细胞特性、转移和化疗耐药，但工程双价NRG-1β (NN)可预防阿霉素[57]治疗的癌症患者的心脏毒性。 Studies on circumstances under which NRG-1 functions to enhance regeneration and tissue repair and enhancement of tumor cell growth are urgently needed to elucidate the multidimensional aspects of its functional role in health and disease.
神经肌肉疾病是指控制肌肉和神经与肌肉之间通讯的神经的疾病。髓磷脂在中枢神经系统(CNS)和周围神经系统(PNS)轴突的精确神经肌肉通信和电脉冲传导中起着重要作用。PNS髓鞘的发育依赖于NRG1/ErbB受体[59]提供的轴突信号。同样，NRG-1在Hirchsprung病中发挥着重要作用，在Hirchsprung病中，NRG-1基因突变会导致沿肠的神经节细胞缺失，导致肠功能[60]受阻。这些神经节细胞是肠神经系统(ENS)的一部分，研究表明NRG-1在这方面也发挥着重要作用[61,62]。
在胚胎发育期间，肌肉组织的形成是通过一个称为肌发生的过程进行的。最近，研究表明NRG-1β通过PPARγ激活和NF-κB的转录活性发挥保护作用，改善受损的肌形成[63]。这是第一次通过体外全血清脓毒症模型了解NRG-1β在肌发生过程中调节PPARγ/NF-κB信号的功能。
了解这一过程对于设计骨骼肌疾病的未来治疗方法以及在恶病质、肌肉萎缩、肌少症和其他神经肌肉退行性疾病等情况下预防或恢复肌肉损失至关重要。
脑卒中、短暂性脑缺血发作和脑出血是影响脑供血的脑血管疾病。中风时血流不足会导致复杂的病理生理反应，导致神经损伤。导致神经细胞损失和损伤的机制包括细胞毒性、自由基释放和炎症改变[18]。炎症反应增强缺血损伤，但也促进恢复。中风后，免疫细胞释放促炎细胞因子和自由基，增加炎症反应，促进缺血后神经损伤[18]。治疗失败可能是由于复杂的病理生理反应的缺血损伤。靶向该通路中的多个分子仍然是一个治疗挑战。
在缺血性脑损伤中，NRG-1提供神经保护。这种作用通过体外和体内模型证明，是通过NRG-1刺激pi3 -激酶/Akt通路实现的。氧葡萄糖剥夺(OGD)是一种体外方法，用于刺激神经元细胞损伤，并模拟体内缺血损伤后发生的模式[64]。经(OGD)/复氧作用的大鼠B35神经元经NRG-1处理后，神经元存活率显著增加[65]。在复氧时加入不同浓度的NRG-1对ogd诱导的神经元凋亡具有保护作用[66]。这些数据表明，NRG-1通过激活ErbB4受体和GABAergic传输[23]，以剂量依赖性的方式减少OGD后的细胞死亡。缺氧引起的少突胶质祖细胞(OPCs)损伤在白质损伤中起着至关重要的作用。一项研究观察了NRG-1对OGD损伤的OPCs存活的影响。将OPCs暴露于OGD后，再用NRG-1处理，结果显示NRG-1可抑制OGD诱导的OPCs凋亡，提高OPCs的存活率[67]。
在体内，通过永久性大脑中动脉闭塞(pMCAO)在缺血大鼠模型中测试NRG-1的神经保护能力。在pMCAO之前，NRG-1治疗可以显著减少梗死体积。MK-801是一种n -甲基- d -天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂，其治疗结果与NRG -1相似，可减少神经元死亡[67]。NRG-1和MK-801联合给药对减轻pMCAO后梗死有协同作用。这些结果表明，NRG-1具有抑制大鼠pMCAO模型神经损伤的能力，NRG-1与MK-801联合治疗可增强神经保护作用。在短暂性大脑中动脉闭塞(tMCAO)模型中，大鼠缺血前或缺血13.5小时后给予NRG-1可减轻皮质损伤，改善神经预后[68]。目前中风的治疗依赖于TPA，其重点是减少梗死和与梗死相关的炎症。
创伤性脑损伤(TBI)的身体症状包括失去意识、头痛、疲劳和头晕。认知症状包括情绪波动，记忆力或注意力问题，以及抑郁或焦虑的感觉。早期研究表明，小鼠模型在脑损伤前给药NRG-1可以改善空间记忆的保留，这表明NRG-1可能改善脑损伤后的一些功能结果[69]。通常，脑外伤后发生血脑屏障破坏，导致脑水肿、炎症和神经元死亡。血脑屏障损伤的完整性使脑组织暴露于存在于血管中的物质中，破坏了正常神经元功能所需的离子梯度，可能导致急性和长期中枢神经系统功能障碍[70]。研究表明，NRG-1对小鼠实验性创伤后内皮通透性和血脑屏障通透性有有益作用，在中枢神经系统损伤过程中可能具有神经保护潜力[71]。脑外伤除了损伤神经元外，还损伤轴突，常造成弥漫性轴突损伤。轴索损伤是TBI[41]后最重要的病理特征之一。NRG-1通过影响雪旺细胞前体的存活和迁移，以及损伤后的重建和功能恢复，在轴突生理中起着不可或缺的作用。在脊髓损伤动物模型中，外源给予NRG-1可增强脊髓神经前体细胞向少突胶质细胞的增殖和分化，增强轴突保存，减少星形胶质细胞增生和组织变性[43]。 Using a severe sciatic nerve injury model, a study has shown that in NRG-1 mutant mice, axons remyelination was impaired for 2 months after the nerve transection and anastomosis. However, by 3 months post-injury, the axons returned to normal. These data suggest that NRG-1 promotes nerve repair in the early phases of injury [72]. NRG-1 also induced bone pain-like behavior in rats by induction of and activation of ErbB2, Akt-1 and p38MAPK, which could be blocked by ErbB2 inhibitor [73]. The mechanisms involved in nerve repair in the late phases of injury remain to be investigated.
神经精神障碍(ND)影响着全球约4.5亿人。这些疾病造成的患者往往有记忆、模式分离和奖励处理问题[74-76]。ND损害执行功能、情绪调节和社交促进。这些神经行为功能的发生是由于位于前额皮质的电路[77]。据预测，到2020年，ND将成为全球疾病负担的第二大原因[78]。
最近的研究正在调查NRG-1和炎症在认知障碍发展中的关键作用。NRG-1在大脑的可塑性和发育中起着重要作用。此外，NRG-1已被发现存在于成人大脑的多个区域，并参与调节神经传递[79]。ND发生在有神经发育问题和可塑性有限的个体中。使用小鼠模型的体内研究主要集中在增加和减少NRG-1和ErbB网络水平。结果显示许多行为缺陷，提示信号强度改变，这与精神病和ND的病理生理机制相对应[80]。炎症可以定义为某种类型的物理损伤或微生物入侵后发生的免疫反应的一部分[81]。研究表明炎症可能在认知障碍中发挥重要作用，需要对ND患者进行更详细的研究[82]。
与炎症和NRG-1相关的主要ND是精神分裂症(SZ)、双相情感障碍(BD)和阿尔茨海默病(AD)。一项包括3952名被诊断为双相障碍、自闭症谱系障碍(ASD)和SZ的青少年的研究发现了炎症增加的证据。在诊断为ND的患者中，测量了促炎标志物(pim)，并显示其升高。然而，这项研究表明，需要使用更大的具有一种特定诊断的人群进行未来的研究[76]。
SZ是一种极度使人衰弱的疾病，大约1%的人患有这种疾病。这种障碍的症状包括对现实的误解、幻觉、思维障碍和行为改变导致的日常功能的全面损害。NRG-1是SZ中研究最广泛的基因之一[80]。2017年的一项研究检查了难治性精神分裂症患者的NRG-1和EGF水平，发现这些蛋白水平下降或异常表达[79]。虽然过去的研究检查了大脑中NRG-1的水平[83]，但未来的研究可以着眼于了解调节NRG-1表达和功能的机制，并可能将NRG-1用于ND障碍的治疗。NRG-1也被用于抑制海马区长期增强的诱导和表达。在另一项突变小鼠研究中，研究人员观察了NRG-1和ErbB4的影响，观察到特定基因功能丧失的趋势，这些基因明确显示为SZ[11]的风险因素。这一发现提出了一个可能的疾病相关病理生理意义的问题，也许是炎症。一项对一组死后人类精神分裂症患者大脑的研究显示，在大脑的许多不同区域NRG-1 mRNA和蛋白质的表达存在差异，最明显的是在背外侧前额叶皮层和海马区[79]。这些途径的差异表达表明NRG-1是SZ研究的一个有趣的研究对象。
在双相障碍中，个体有多种认知能力和功能的损伤，这证实了神经炎症的潜在作用[84]。位于大脑中的巨噬细胞或小胶质细胞在对任何类型的损伤做出反应时被激活，导致炎症[81]。炎症负责影响突触发生(新突触的形成)的形成过程和神经元的整体减少[81]。BD患者中出现的功能障碍、认知障碍、医疗共病和过早死亡之间的联系可以通过免疫系统向小胶质细胞发出信号来解释[81]。在BD和SZ的研究中，NRG-1的缺乏导致了两种障碍的行为缺陷，如工作记忆障碍[74]。由于双相障碍和SZ的相似性，在诊断上有很多重叠。研究发现，超过50%被诊断为BD的患者有其他类型的共病[81-84]，这使得临床医生很难区分BD和SZ。两种ND之间发现的最大区别在于神经心理缺陷及其出现的时间:SZ个体在发病前表现出功能障碍，在被诊断的最初几年变得更严重，而BD患者在发病前表现出认知发展，并表现出极其强烈的首发症状[84]。症状出现时间的这些关键差异已被与BD和SZ中的炎症作用以及NRG-1和其他蛋白质的异常序列和模式相比较[85]。一项研究表明，NRG-1缺乏调节应激诱导的小胶质细胞[74]。 Thus, NRG-1 could be used as treatment because of its anti-inflammatory properties.
对阿尔茨海默病(AD)的研究表明神经炎症在该疾病中发挥作用[12,86,87]，因此NRG-1被认为是治疗该疾病的候选药物[6]。在成人神经系统的发育过程中，NRG-1负责创建极其复杂的信号蛋白网络，这些蛋白具有许多不同的表达和不同的功能[86]。在炎症期间，这些蛋白质改变了它们的功能。这些蛋白的不正确或低表达可导致AD症状的出现[74]。NRG-1缺陷已被证明为精神病的神经病理学提供了证据[85]。在AD大脑中，ErbB4免疫反应性显示与凋亡海马神经元中的Bax信号共定位。因此，NRG-1受体ErbB4的免疫反应性上调可能参与了AD的发展[32]。另一项研究表明，NRG-1上调抗凋亡蛋白Bcl-2的表达，证明了NRG-1在AD中的神经保护潜力[88]。轻、中度AD患者血浆可溶性NRG-1水平明显高于对照组患者，提示NRG-1可作为AD早期诊断的标志物[89]。由于NRG-1位于大脑中与听觉和视觉幻觉和妄想有关的区域，有人假设NRG-1的存在可能与特定的炎症病理过程相互作用，这些过程已被证明与晚发性阿尔茨海默氏症(LOAD)有关[85]。 Furthermore, a study suggests that NRG1 plays a role in increasing the genetic risk to positive symptoms of psychosis in a proportion of LOAD families [85]. However, these results are controversial, since a different study [90] found no correlation between NRG-1 variants and delusions, hallucinations, psychosis, or elation/mania in an AD cohort. Further investigations are required, and large longitudinal patient cohorts should be used.
由疟原虫引起的疟疾(恶性疟原虫是最致命的)是一种毁灭性的传染病，每年在全世界造成约2.07亿例病例和62.7万人死亡，主要是生活在撒哈拉以南非洲的5岁以下儿童[91]。在滋养体阶段，红细胞内(RBC)的寄生虫蛋白被转移到红细胞表面，在那里它们在粘附宿主的内皮[92,93]、破坏红细胞和释放细胞毒性血红素片段进入循环中，以及与宿主细胞的相互作用[94,95]调节疾病的严重程度。
大约1%的恶性疟原虫感染导致脑疟疾(CM)，这是一种与疟疾相关的脑病，尤其是儿童[91]。在东南亚的成年人中，CM占疟疾死亡的50%，因为他们不仅患有脑炎，而且有多器官衰竭[96]。CM在临床上被定义为恶性疟原虫寄生虫血症和无法唤醒的昏迷，排除了任何其他原因，如脑膜炎。
最近，人们意识到幸存者的各种神经缺损负担[97]。与cm相关的神经后遗症在儿童中比在成人中更为严重。生活在非洲的患有严重神经后遗症的儿童往往在出院后的几个月内死亡[98]。在成人中，昏迷深度和持续时间以及多次惊厥是神经系统后遗症的独立危险因素[98]。这些疾病包括颅神经病变、神经病变和锥体外系疾病[99]。
导致致命的人类CM的致病机制是多因素的，包括细胞因子和趋化因子表达的改变，局部炎症和微血管损伤，导致血脑屏障(BBB)完整性的丧失。已经提出了两种假说来解释血脑屏障功能障碍和CM相关的死亡率[100]。首先，隔离假说(sequstration hypothesis)认为，受感染的红细胞(irbc)与内皮细胞结合，并在脑微血管内聚集[101-103]，阻碍血流，导致组织灌注低、氧合障碍和脑组织损伤。第二，免疫病理“细胞因子”假说认为，宿主对疟原虫感染的免疫应答和被寄生的红细胞粘附在内皮细胞上，会促进促炎介质和其他损害血脑屏障细胞成分的细胞毒性分子的释放，导致水肿、毒素进入敏感脑组织、神经元细胞损伤、昏迷和死亡[104-106]。然而，CM的发病机制并没有被证明只属于某一种假说，而是涉及到多种病理生理特征的结合，包括介导CM发病的寄生虫在大脑中的隔离、代谢紊乱和宿主炎症反应[104-106]。
CM、急性缺血综合征(AIS)和TBI在病理生理上有相似之处，包括宿主对促炎因子的过度表达。这种炎症反应导致微血管内皮激活增加，粘附分子上调，神经胶质激活，局灶性炎症和凋亡通路激活，最终导致脑损伤、昏迷和死亡。认识到CM发病机制与AIS和TBI的基本相似之处，首次使用实验性脑疟疾(ECM)模型(C57BL/6小鼠伯氏疟原虫ANKA)研究NRG-1在ECM预后中的作用。结果表明ECM与(NRG-1β)循环水平的耗竭相关[107]。事实上，在ECM发病时静脉滴注NRG-1可通过刺激强大的抗炎反应降低ECM死亡率，同时降低促炎因子。还注意到脑微血管中受感染红细胞的积累减少，脑组织损伤减少，总死亡率降低。
我们最近发现，NRG-1在体外可以保护人类大脑微血管内皮细胞(hCMEC/D3)和星形胶质细胞免受CXCL10和血红素(受损的感染和非感染红细胞释放的细胞毒性产物)诱导的细胞死亡[21,22]。此外，在由hCMEC/D3和人星形胶质细胞组成的体外血脑屏障模型中，NRG-1改善了血红素破坏的血脑屏障完整性。在ECM晚期小鼠的皮层和海马中，ErbB4蛋白通过去磷酸化失活，表明其弥漫性分布于组织损伤区域。然而，外源性NRG-1输注增加了感染小鼠皮层和海马区磷酸化的ErbB4水平;这随后降低了STAT3的激活(CM的典型致病途径)，增加了AKT的激活。这些发现与Lok的报告[108]一致，Lok的报告显示NRG-1通过增加pAKT来增强内皮细胞的体外存活。总的来说，NRG-1似乎可以防止两种主要血脑屏障成分(人的大脑微血管内皮细胞和星形胶质细胞)的凋亡和细胞死亡(图2)。因此，NRG-1通过激活ErbB4/AKT和失活STAT3信号通路来降低与CM相关的死亡率。这些结果提示，在ECM治疗过程中辅助增加NRG-1可能是减少cm诱导的中枢神经系统组织损伤的有效治疗方法。迄今为止，还没有其他关于寨卡病毒、弓形虫病、艾滋病毒/艾滋病和其他对中枢神经系统有有害影响的传染病的研究报道。确定NRG是否会减弱与这些疾病相关的中枢神经系统损伤及其各自的神经病理或后遗症将是有趣的。
动物研究表明心肌NRG-1在缺血反应中被激活。此外，当NRG-1β用于治疗心衰动物模型时，研究表明它可以改善心功能[109]。在一项体外研究中，NRG-1β处理在脱氧和剥夺葡萄糖期间，显著提高了少突胶质细胞2型星形胶质细胞祖细胞的存活率，减少了凋亡[110]。还有人担心，NRG治疗可能会发挥“脱靶”效应，因为它作为一种生长因子的有丝分裂特性，以及ErbB2作为一种癌基因在多种恶性肿瘤中已被证实的作用。为了解决这个问题，一种二价版本的NRG被设计成优先靶向ErbB4同型二聚体激活，从而在不激活或增强癌细胞信号的情况下防止阿霉素诱导的心肌细胞死亡[76,78]。显然，需要进一步的研究来确定是否需要这种或其他修饰的配体或替代给药方法来增加NRG的治疗窗口[111]。当心衰患者服用NRG-1 10天时，当患者在30天后进行评估时，它改善了心功能(ChiCTR-TRC-00000414)[44]。当NRG-1注入11天，心功能改善12周(澳大利亚新西兰临床试验注册，anzctr.org.au Identifier: ACTRN12607000330448)[112]。目前，使用NRG-1治疗心力衰竭的临床试验有:NCT01214096, NCT01439789, NCT01439893, NCT01251406, NCT03388593，但尚未公布结果。
NRG-1对缺血性中风具有神经保护作用。研究表明，在缺血发生和不可逆神经元死亡之间存在一个治疗机会窗口期，不可逆损伤直到缺血后约6小时才完全完成[113]。然而，如果在大脑中动脉闭塞后再灌注0、4或12小时给予NRG-1单次大剂量注射[113]，在处理过NRG-1的大鼠中，皮质下和皮质病变明显减少。这些结果有助于NRG-1在局灶性脑缺血治疗中的潜在应用。NRG-1β可减少缺血诱导的细胞凋亡，改善神经细胞的异常形态结构，恢复血脑屏障的完整性，减少梗死体积。同时，神经功能明显恢复[114]。Cimaglermin (NRG-1β)治疗可显著促进脑卒中后的恢复，诱导轴突萌发和突触形成。这些数据表明Cimaglermin是治疗中风的潜在候选药物[115]。
由于其重要的贡献，血脑屏障完整性是脑外伤急性期治疗的一个关键的潜在治疗靶点。在一项研究中，小鼠在麻醉下接受受控皮层冲击(CCI)，通过测量Evans蓝染料外渗来评估血脑屏障通透性[86]。创伤后静脉注射NRG-1 10min，创伤后2小时Evans蓝染料外渗减少35%。结果表明，NRG-1可减轻脑外伤模型中血脑屏障的损伤。这些数据提供了证据，证明NRG-1对创伤后大脑微血管屏障功能有有益的作用。这些不同的研究证明了NRG-1在创伤性脑损伤治疗策略中的潜在作用。目前，NRG-1正在进行用于治疗TBI的临床试验(ClinicalTrails.gov NCT01258387和NCT01944683)。
在chartt - marie - tooth神经病变大鼠模型中，早期NRG-1治疗促进雪旺细胞分化，保存轴突并恢复神经功能[116]。在未受神经损伤的小鼠模型中，NRG-1以剂量依赖性的方式抑制神经性疼痛。然而，在福尔马林诱导的疼痛模型中，发现NRG-1会加重疼痛。这些发现可能为不同损伤类型的神经性疼痛提供了不同的治疗方法[117]。相反，单克隆抗体赫赛汀(曲妥珠单抗)阻断NRG受体ErbB2，增加急性或慢性神经损伤大鼠模型的轴突再生。但这些作用与NRG通路无关。这些结果提高了使用靶向治疗改善周围神经损伤预后的可能性[118]。
NRG-1可能显著提高目前抗疟疾治疗人类CM的有效性。尽管有适当的抗疟疾治疗，与CM相关的死亡率仍然高达30%，而高达20%的幸存者出现神经并发症[96]。因此，抗疟疾药物显然不足以挽救CM非幸存者的生命，需要辅助治疗。基于小鼠ECM进行的病理生理学研究，已经提出了辅助治疗。这些辅助治疗的目的是缩短昏迷时间，降低病死率，降低神经后遗症的发生率和严重程度[98]。其中一些疗法是有害的，但其他疗法目前正在研究中，NRG-1就是其中之一。
来自基因、转基因和死后研究的证据有力地表明，改变的NRG-1/ErbB4信号与SZ易感性有关。NRG-1/ErbB4信号与SZ中涉及的gaba能、谷氨酸能和多巴胺能神经传递相互作用。确定NRG-1/ErbB4信号通路和相互作用通路中的靶点，将为开发具有特异性疗效和较少副作用的抗精神病药物提供机会[119]。
神经调节素可用于其他疾病的治疗。神经调节素调节葡萄糖和脂质稳态。利用NRG-1和人类IgG1的Fc结构域(NRG1-Fc)的工程融合蛋白在循环中的半衰期延长，在受体信号转导中的效力提高。NRG1-Fc治疗可降低肥胖小鼠的血糖、改善胰岛素敏感性并抑制食物摄入[120]。在另一项研究中，NRG-1处理通过抑制肝脏糖异生来改善Db/Db小鼠的糖耐量[121]。
研究表明，在肺癌动物模型中，抑制NRG-1信号可导致肿瘤生长减少，化疗反应的强度和持续时间增强[122]。此外，临床试验特别使用靶向ErbB (HER)受体的药物。在一项纳入晚期HER+癌患者的IV期临床试验中，Lumretuzumab(抗her3单克隆抗体)与egfr阻断剂厄洛替尼或西妥昔单抗联合使用。这些药物的毒性是可控的，但没有证据表明有意义的临床效益[123]。然而，duigotuzumab(一种双作用抗体，可阻断配体与人HER3和EGFR的结合)联合化疗(顺铂-5-氟尿嘧啶或卡铂-紫杉醇)用于复发或转移性头颈部鳞状细胞癌患者。该治疗组合显示出令人鼓舞的活性，67%的患者确认部分或完全缓解[124]。
针对癌症NRG通路的临床试验使用MM-121(靶向ErbB3抗体)联合化疗治疗赫莱谷蛋白阳性非小细胞肺癌(NCT02387216)。一项针对胰腺癌的MM-141(抗Her3和IGF-1抗体)、nab -紫杉醇和吉西他滨的2期试验是有效的，但尚未招募(NCT02399137)。在卵巢癌方面，研究#NCT01447706试图确定MM-121和紫杉醇联合使用是否比单独使用紫杉醇效果更好。结果显示，Pax + MM141组的总生存期为13.7个月，Pax组为10.17个月。在癌症中，靶向NRG通路似乎可以改善生存率和预后。
研究表明NRG及其相应受体在器官发育和维持以及许多疾病中的重要性。然而，NRG-1的功能和它介导的途径还不完全清楚;图3显示了建议的NRG-1路径。在动物模型中，NRG-1基因的纯合子缺失是毁灭性的，导致宫内死亡，NRG-1的过表达对各种认知和行为过程产生负面影响，这表明有必要进一步研究以确定最终对患者有益的NRG-1剂量。
尽管NRG-1在发育和成年生活中起着保护作用，但它在疾病中的作用各不相同。NRG-1改善慢性心力衰竭患者的心功能，增加心脏缺血动物模型的组织活力和血管生成。此外，NRG-1在脑缺血和脑损伤期间以及AD中具有神经保护作用。在轻度或中度AD患者中，其升高的血浆水平提示NRG-1可作为早期诊断的标记物。然而，NRG-1在认知障碍中的作用仍有待充分理解。在ECM中，我们证明了NRG-1的循环水平降低，而它的输注由于强烈的抗炎反应和微血管中寄生红细胞积累的减少和组织损伤的减少而导致死亡率降低。此外，我们发现NRG-1可以保护大脑微血管细胞、星形胶质细胞和血脑屏障的完整性，免受血红素(一种由受损红细胞释放的产物)的伤害。此外，我们发现NRG-1对ECM的作用是通过ErbB4/AKT和STAT3途径诱导的。尽管NRG-1在非传染性心血管和神经疾病以及疟疾等传染性疾病中具有保护作用，但它在癌症中的作用则完全不同。研究表明，NRG-1在癌症中可诱导肿瘤生长、干细胞自我更新和化疗耐药。
由于NRG-1在健康和疾病方面具有多种功能，它既可以作为治疗药物，也可以作为临床试验的靶点。未来的研究将开启新的研究机会，并可能增加在治疗方案中使用NRG-1的成功。
JKS由国家神经紊乱和中风研究所NIH/NINDS R01 NS091616和R21 TW006804以及国家少数民族健康和健康差异研究所(NIMHD)的8G12MD007602资助。资助机构没有参与研究的设计、数据的收集、分析和解释以及撰写手稿。内容仅是作者的责任，并不一定代表NIMHD或NIH的官方观点。