广告:阿尔茨海默病;AIS:急性缺血性脑卒中;ASD:自闭症谱系障碍;BBB:血脑屏障;公元前:乳腺癌;双相障碍:双相情感疾病;CCI:控制性皮质冲击;CM:脑型疟疾;心肌肌球蛋白轻链激酶;中枢神经系统; CRD: Cysteine-rich Domain; CSC: Cancer Stem Cell; ECM: Experimental Cerebral Malaria; EGF: Epidermal Growth Factor; hCMEC: Human Brain Microvascular Endothelial Cell; HIV: Human Immunodeficiency Virus; IG: Immunoglobulin; IL: Interleukin; iPSC: Induced Pluripotent Stem Cell; iRBC: Infected Red Blood Cell; JAG1: Jagged 1; KDa: Kilo-Daltons; LOAD: Late Onset Alzheimer's Dementia; MAP: Mitogen-activated protein; ND: Neuropsychiatric Disorders; NMDA: N-methyl-D-aspartate; NRG: Neuregulin; NTAK: Neural and Thymus-Derived Activator for ErbB Kinases; OGD: Oxygen Glucose Depravation; OPC: Oligodendrocyte Progenitor Cells; PI3-K: Phosphatidyl-Inositol-3-Kinase; PIMs: Pro-inflammatory Markers; pMCAO: Permanent Middle Cerebral Artery Occlusion; RBC: Red Blood Cell; RNA: Ribose Nucleic Acid; SERCA2a: Sarco/Endoplasmic Reticulum Ca2 +腺苷三磷酸酶2;SG:压力颗粒;STAT3:转录信号换能器和激活器深圳:精神分裂症;创伤性脑损伤;美元:美元
神经调节蛋白是一类类似egf的信号分子，参与细胞-细胞间的串扰，在神经系统、心脏、乳房等器官的发育、维护和修复中发挥着重要作用。独立研究描述了致癌基因ErbB2的配体(neu, Her2)和刺激雪旺细胞增殖的因子，以及肌肉合成乙酰胆碱受体。这些配体和因子本质上是同一基因的产物，被Marchionni M.称为神经调节蛋白(NRG-1) [1］．除了NRG-1基因，还有其他编码相关蛋白的基因，如NRG-2 (Don-1, NTAK)， NRG-3和NRG-4。很少有研究描述NRG-2， -3和-4，完整的分析它们的功能仍然是一个挑战。然而，最近有报道称NRG-2是应激颗粒(SG)的组成部分，应激颗粒是在直接应激条件下形成的翻译停滞信使核糖核蛋白复合物的显微镜可见聚集体[2］．此外，研究表明，从星形胶质细胞分泌的NRG-2与神经元上的ErbB3结合，促进神经元存活[3.］．在中国人群中，NRG-3被证明与精神分裂症(SZ)相关[4]，患有双相情感障碍[5老年痴呆症(AD)的发病风险和年龄[6］．此外，NRG-3在促进早期乳腺形态发生方面具有关键功能，并参与乳腺癌(BC) [7］．NRG-4在人类炎症性肠病样本和小鼠结肠炎模型中的表达降低，表明ErbB4的激活发生了改变[8］．一项有趣的研究[9]表明NRG-4过表达可以防止高脂肪饮食诱导的体重增加和脂肪肝，并减少肥胖诱导的慢性炎症。
鉴于近年来人们对NRG-1的兴趣和研究越来越多，本文综述了目前对NRG-1的了解及其对健康和疾病的影响，以及它作为中枢神经系统抗炎剂对脑炎症和损伤的诱导物和各种神经疾病的治疗的目前和潜在用途。
NRG-1基因编码位于人类染色体8p22-21上的21个外显子。NRG-1转录本不同部分的30多个外显子可选择性剪接产生30多个异构体，可分为6种类型(I-VI) [10-12)(图1)。它们以跨膜前体的形式合成，包括免疫球蛋白样结构域(Ig)或富半胱氨酸结构域(CRD)、egf样结构域、跨膜结构域和细胞质尾[13］．NRG-1 I型和II型在蛋白酶介导的蛋白水解裂解后从细胞表面释放，可能作为旁分泌信号[14］．NRG-1 III型在分裂后仍然与细胞膜相连，并作为并分泌信号[15］．全长IV型全长1.8 kb，编码一个估计含有590个氨基酸的蛋白质，预测分子质量约为66 kDa [15］．此外，NRG-1有两大类被确定为α和β亚型。NRG-1α和NRG-1β包含相关的，但结构不同的egf样结构域，由一个共同的氨基末端段和α或β变异序列组成[16］．NRG-1β亚型在神经系统中占主导地位，而α亚型在间充质细胞中常见，对乳腺发育至关重要[14］．I型NRGα和β亚型是早期胚胎发生中表达的主要亚型，而II型和III型直到妊娠中期才被发现[17］．I型或Heregulin是一种乙酰胆碱受体激活剂，II型是一种胶质生长因子，III型是一种感觉和运动神经元衍生因子，IV型参与神经元活动调节。V型和VI型的功能还不是很清楚，对它们的研究仍然是一个挑战。NRG-1的I型、II型和III型除了在神经元中表达外，还在人的外周血中表达，而IV型和V型则专门在大脑中表达[18］．
图1:神经调节蛋白(NRG)和ErbB受体结构。NRG基因产物具有细胞外表皮生长因子(EGF)结构域的结构特征，并将该亚家族与EGF家族的其他成员区分开来。所有EGF家族成员都是ErbB受体的配体，尽管亲缘关系不同，其中ErbB3和ErbB4是特定的nrg结合受体。根据nh2末端远端区域的差异，NRG-1亚型被划分为I-VI型[19］．查看图1
神经调节蛋白通过与ErbB (HER)家族的跨膜酪氨酸激酶受体相互作用将信号传递到靶细胞(图1)[19］．这个家族包括表皮生长因子受体的四个成员(EGF-R, ErbB1, ErbB2, ErbB3和ErbB4)。受体-配体相互作用诱导受体单体异二聚，进而导致细胞内信号级联的激活和细胞反应的诱导。在体内，功能性NRG-1受体是由ErbB2与ErbB3或ErbB4分子组成的异源二聚体[20.］．这种相互作用激活了各种信号通路，包括丝裂原激活蛋白(MAP)激酶和磷脂酰肌醇-3-激酶PI3-K/Akt生存通路[21，22］．NRG-1效应与规范和替代NF-kB信号通路的调控相关[23］．心脏机械应激增加导致NRG-1表达上调。有趣的是，整合素是一种表达在心肌细胞上的受体家族，它作为机械应力的传感器，可以非规范地结合NRG-1 [24］．NRG-1调节神经元和非神经元细胞类型的细胞维持、分化、增殖、迁移和存活或凋亡[11］．
许多细胞类型表达NRG-1，其中包括小胶质细胞和神经元细胞，以响应组织损伤、血脑屏障(BBB)功能障碍和神经元细胞损伤等多种刺激[25］．NRG-1具有抗炎特性。例如，重组人NRG-1通过刺激小鼠大脑N9号小胶质细胞减少超氧化物和亚硝酸盐的产生[26］．此外，NRG-1治疗脑缺血模型可引起小胶质细胞活化和IL-1 mRNA表达的降低。NRG-1降低了与白细胞迁移和激活相关的炎症基因的表达[27］．相比之下，早期的NRG-1突变导致发育中的神经系统缺陷，胚胎因心血管衰竭在子宫内死亡。
在果蝇中枢神经系统(CNS)中，神经元-胶质细胞的相互作用是轴突纵向轨迹形成的必要条件。在果蝇中发现的蛋白质Vein在结构上与NRG相似，由神经元产生，导致胶质细胞的存活[28］．在秀丽隐杆线虫，发现了NRG-ErbB的一个简单版本，它只有一个受体，是let-23基因的产物和一个由lin-3编码的配体[1］．一项对鱼类进行的有趣研究表明，NRG-1存在于蝾螈(墨西哥钝口螈)周围神经系统和胚基，并能使截肢肢体再生，直至形成手指[29］．在耐缺氧的斑马鱼模型中，NRG-1在建立心脏神经丛中发挥作用，而神经支配不足导致心脏成熟、功能和存活的缺陷[30.］．虽然已经用苍蝇、蠕虫和鱼来了解简单保守信号系统的功能，如EGF/ErbB通路，但对无脊椎动物的研究一直是有限的和具有挑战性的。与高等生物不同，由于其对应的配体和受体分子的多样化，功能分析受到限制[31］．NRG-1在发育中的大脑中高度表达，并在成人神经系统中保持表达[32］．杂合子NRG-1敲除小鼠的研究表明，动物表现出脉冲前抑制和工作记忆障碍[33］．然而，一项使用过度表达NRG-1的转基因小鼠的有趣研究表明，NRG-1的异常超信号也会扰乱各种认知和行为过程，但需要进一步的实验来澄清这些观察结果[34］．在大鼠模型中，下丘脑NRG-1以β形式运输到垂体后叶。因此，NRG-1β可能通过旁分泌机制调节催乳素的表达发挥作用[35-38］．此外，一项针对非人灵长类恒河猴的NRG-1研究评估了NRG-1及其ErbB受体在胃肠道结构中的差异表达，发现在胃和小肠中表达量较高[35］．所有这些模型都评估了NRG-1在发育和成人生活中的复杂参与，尽管许多方面需要进一步研究。
在胚胎发生过程中，NRG-1的表达导致心肌细胞增殖。研究发现，在心内膜发育过程中，透明质酸与Erb信号之间存在相互作用[39］．NRG和Notch1是房室传导系统发育所必需的[40］．在成人心脏中，NRG-1位于内皮细胞中，在调节心肌细胞的存活、肥大、增殖和相互作用等方面发挥着重要作用[41］．此外，NRG-1对细胞凋亡、肌原纤维紊乱、蒽环类药物诱导的心肌病和瘢痕形成具有保护作用[42］．这些数据强调了NRG-1在心血管发育和成年期心脏维持中的重要性。
许多研究表明NRG-1对心脏病有保护作用。NRG-1通过SERCA2a (Sarco/内质网Ca2 +大鼠心力衰竭模型中的atp酶2a和心肌肌球蛋白轻链激酶cMLCK [43]，并显著增强慢性心力衰竭患者的心功能[44］．此外，NRG-1β治疗导致iPSC(诱导多能细胞)分化为心室样心肌细胞，当移植到急性心肌梗死小鼠模型时，iPSC能够保持心功能和组织活力[45］．NRG-1和ErbB受体表达于体外骨骼肌血管内皮细胞;NRG-1的加入可诱导血管生成[46］．此外，NRG - 1表达升高可增加缺血心肌中形成的微血管数量[47］．尽管NRG-1在心脏发育和心脏缺血后组织恢复中发挥着重要作用，但将其潜在地纳入心脏疾病治疗的辅助治疗仍然是一个挑战。
在头颈癌中，肿瘤细胞控制细胞表面可用于裂解和ErbB3激活的NRG-1的数量[48］．HER/ErbB受体的组成活性形式已在肿瘤中报道过，其激活可能通过其在质膜中的过表达或通过其结构改变而发生[49］．在肺浸润性粘液腺癌中，NRG-1基因的分子病变导致ErbB2/ErbB3信号的异常激活[50］．NRG-1治疗诱导乳腺癌(BC)细胞系的癌症干细胞(CSC)特性在体外［51］．此外，BC细胞产生的NRG-1可以增强跨内皮迁移和静脉内灌注，这是由于Notch通路的一个重要组成部分jagered -1 (JAG1)的诱导[52］．在BC中，nrg -1依赖性的HER3激活诱导HER2-中曲妥珠单抗的原发性耐药[53过表达的乳腺癌细胞[54］．在胃肿瘤中，成纤维细胞分泌NRG-1, NRG-1又增加了干细胞的自我更新，其过表达与胃癌预后相关[55］．结果表明，NRG-1在球体培养过程中是一个显著的生长因子在体外非小细胞肺癌标本及胸腔积液[53］．另一项研究表明，卵巢癌细胞上的ErbB3水平和大网膜中相应的配体NRG-1水平的升高允许肿瘤细胞转移和在大网膜中生长[56］．尽管已有研究证明NRG-1可诱导肿瘤生长、干细胞特性、转移和化疗耐药，但工程双价NRG-1β (NN)可预防阿霉素治疗的癌症患者的心脏毒性[57］．迫切需要研究NRG-1促进再生、组织修复和增强肿瘤细胞生长的情况，以阐明其在健康和疾病中的多维层面功能作用。
神经肌肉疾病是指控制肌肉及神经与肌肉间通讯的神经疾病[58］．髓磷脂在中枢神经系统(CNS)和周围神经系统(PNS)轴突的精确神经肌肉通信和电脉冲传导中起着重要作用。PNS髓鞘的发育依赖于NRG1/ErbB受体提供的轴突信号[59］．同样，NRG-1在Hirchsprung病中发挥着重要作用，在Hirchsprung病中，NRG-1基因突变可导致沿肠的神经节细胞缺失，导致肠功能梗阻[60］．这些神经节细胞是肠神经系统(ENS)的一部分，研究表明NRG-1在[61，62］．
在胚胎发育期间，肌肉组织的形成是通过一个称为肌发生的过程进行的。最近，研究表明NRG-1β通过PPARγ激活和NF-κB的转录活性发挥保护作用，改善受损的肌形成[63］．这是第一次了解NRG-1β在肌发生过程中调节PPARγ/NF-κB信号通路的作用在体外全血清败血症模型。
了解这一过程对于设计骨骼肌疾病的未来治疗方法以及在恶病质、肌肉萎缩、肌少症和其他神经肌肉退行性疾病等情况下预防或恢复肌肉损失至关重要。
中风、短暂性脑缺血发作和脑出血是影响大脑供血的脑血管疾病[15］．中风时血流不足会导致复杂的病理生理反应，导致神经损伤。导致神经细胞损失和损伤的机制包括细胞毒性、自由基释放和炎症改变[18］．炎症反应增强缺血损伤，但也促进恢复。中风后，免疫细胞释放促炎细胞因子和自由基，增加炎症反应，促进缺血后神经元损伤[18］．治疗失败可能是由于复杂的病理生理反应的缺血损伤。靶向该通路中的多个分子仍然是一个治疗挑战。
在缺血性脑损伤中，NRG-1提供神经保护。这种效应，由在体外而且在活的有机体内模型，是通过NRG-1刺激pi3 -激酶/Akt通路实现的。氧葡萄糖剥夺(OGD)是一种疾病在体外用于刺激神经元细胞损伤并模拟缺血损伤后发生的模式的方法在活的有机体内［64］．受(OGD)/再氧作用的大鼠B35神经元经NRG-1处理后，神经元存活率显著增加[65］．不同浓度的NRG-1加入到复氧诱导的神经元培养中对ogd诱导的神经元凋亡的保护作用[66］．这些数据表明，NRG-1通过激活ErbB4受体和GABAergic传递，以剂量依赖性的方式减少OGD后的细胞死亡[23］．缺氧引起的少突胶质祖细胞(OPCs)损伤在白质损伤中起着至关重要的作用。一项研究观察了NRG-1对OGD损伤的OPCs存活的影响。将OPCs暴露于OGD后，再用NRG-1处理，结果显示NRG-1可抑制OGD诱导的OPCs凋亡，提高OPCs的存活率[67］．
在活的有机体内在缺血大鼠模型中，通过永久性大脑中动脉闭塞(pMCAO)测试NRG-1的神经保护能力。在pMCAO之前，NRG-1治疗可以显著减少梗死体积。MK-801，一种n -甲基- d -天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂，表现出与NRG -1治疗相似的结果，减少神经元死亡[67］．NRG-1和MK-801联合给药对减轻pMCAO后梗死有协同作用。这些结果表明，NRG-1具有抑制大鼠pMCAO模型神经损伤的能力，NRG-1与MK-801联合治疗可增强神经保护作用。在短暂性大脑中动脉闭塞(tMCAO)模型中，大鼠缺血前或缺血13.5小时后给予NRG-1可减轻皮质损伤，改善神经预后[68］．目前中风的治疗依赖于TPA，其重点是减少梗死和与梗死相关的炎症。
创伤性脑损伤(TBI)的身体症状包括失去意识、头痛、疲劳和头晕。认知症状包括情绪波动，记忆力或注意力问题，以及抑郁或焦虑的感觉。早期的研究表明，在小鼠模型脑损伤前给药NRG-1可以改善空间记忆的保留，这表明NRG-1可能改善脑损伤后的一些功能结果[69］．通常，脑外伤后发生血脑屏障破坏，导致脑水肿、炎症和神经元死亡。血脑屏障损伤的完整性使脑组织暴露于血管中存在的物质中，破坏了正常神经元功能所需的离子梯度，从而可能导致急性和长期中枢神经系统功能障碍[70］．研究表明，NRG-1对小鼠实验性创伤后内皮通透性和血脑屏障通透性有有益作用，可能对中枢神经系统损伤具有神经保护作用[71］．脑外伤除了损伤神经元外，还损伤轴突，常造成弥漫性轴突损伤。轴索损伤是脑外伤后最重要的病理特征之一[41］．NRG-1通过影响雪旺细胞前体的存活和迁移，以及损伤后的重建和功能恢复，在轴突生理中起着不可或缺的作用[42］．在脊髓损伤动物模型中，外源给药的NRG-1增强了脊髓神经前体细胞向少突胶质细胞的增殖和分化，增强了轴突保存，减少了星形胶质细胞增生和组织变性[43］．利用严重坐骨神经损伤模型，一项研究表明，在NRG-1突变小鼠中，神经横断和吻合后2个月轴突重建受损。然而，损伤后3个月，轴突恢复正常。这些数据表明，NRG-1在损伤早期促进神经修复[72］．NRG-1还通过诱导和激活ErbB2、Akt-1和p38MAPK诱导大鼠骨痛样行为，可被ErbB2抑制剂阻断[73］．损伤后期神经修复的机制有待进一步研究。
神经精神障碍(ND)影响着全球约4.5亿人。这些疾病造成的人往往有记忆、模式分离和奖赏处理问题[74-76］．ND损害执行功能、情绪调节和社交促进。这些神经行为功能的发生是由于位于前额皮质的回路[77］．预计到2020年，新冠肺炎将成为全球疾病负担的第二大原因[78］．
最近的研究正在调查NRG-1和炎症在认知障碍发展中的关键作用。NRG-1在大脑的可塑性和发育中起着重要作用。此外，NRG-1已被发现存在于成人大脑的多个区域，并参与调节神经传递[79］．ND发生在有神经发育问题和可塑性有限的个体中。在活的有机体内使用小鼠模型的研究集中在增加和减少NRG-1和ErbB网络水平。结果显示许多行为缺陷提示信号强度改变，这与精神病和ND的病理生理机制相对应[80］．炎症可以定义为在某种类型的物理损伤或微生物入侵后发生的免疫反应的一部分[81］．研究表明炎症可能在认知障碍中扮演重要角色，需要对ND患者进行更详细的研究[82］．
与炎症和NRG-1相关的主要ND是精神分裂症(SZ)、双相情感障碍(BD)和阿尔茨海默病(AD)。一项包括3952名被诊断为双相障碍、自闭症谱系障碍(ASD)和SZ的青少年的研究发现了炎症增加的证据。在诊断为ND的患者中，测量了促炎标志物(pim)，并显示其升高。然而，这项研究表明，需要进一步的研究，使用更大的具有特定诊断的人群[76］．
SZ是一种极度使人衰弱的疾病，约有1%的人口患有这种疾病[11］．这种障碍的症状包括对现实的误解、幻觉、思维障碍和行为改变导致的日常功能的全面损害。NRG-1是SZ中研究最广泛的基因之一[80］．2017年进行的一项研究检查了难治性精神分裂症患者的NRG-1和EGF水平，发现这些蛋白质水平下降或异常表达[79］．虽然过去的研究检查了大脑中NRG-1的水平[83]，未来的研究将着眼于了解NRG-1表达和功能的调节机制，并可能将NRG-1用于ND障碍的治疗。NRG-1也被用于抑制海马区长期增强的诱导和表达。在另一项突变小鼠研究中，研究人员观察了NRG-1和ErbB4的影响，观察到特定基因功能丧失的趋势，这些基因特别表明是SZ的风险因素[11］．这一发现提出了一个可能的疾病相关病理生理意义的问题，也许是炎症。一项对一组死后人类精神分裂症患者大脑的研究显示，在大脑的许多不同区域NRG-1 mRNA和蛋白质的表达存在差异，最显著的是在背外侧前额叶皮层和海马体[79］．这些途径的差异表达表明NRG-1是SZ研究的一个有趣的研究对象。
在双相障碍中，个体有多种认知能力和功能的损伤，这证实了神经炎症的潜在作用[84］．位于大脑中的巨噬细胞或小胶质细胞，在对任何类型的损伤做出反应时被激活，导致炎症[81］．炎症负责影响突触发生的形成过程(新突触的形成)和神经元的整体减少[81］．在双相障碍患者中发现的功能障碍、认知障碍、医疗共病和过早死亡之间的联系可以通过免疫系统向小胶质细胞发出信号来解释[81］．在BD和SZ的研究中，NRG-1的缺乏导致了两种障碍的行为缺陷，如工作记忆障碍[74］．由于双相障碍和SZ的相似性，在诊断上有很多重叠。研究发现，50%以上被诊断为双相障碍的患者有其他类型的共病[81-84]，这使得临床医生很难区分BD和SZ。两种ND之间发现的最大区别在于神经心理缺陷及其出现的时间:SZ个体在疾病发作前表现出功能障碍，在被诊断的头几年变得更严重，而双相障碍患者在发病前表现出认知发展，并表现出极其强烈的首发症状[84］．症状出现时间的这些关键差异被比作炎症在双相障碍和SZ中的作用[85]，以及NRG-1和其他蛋白质的异常序列和模式。一项研究表明NRG-1缺乏调节应激诱导的小胶质细胞[74］．因此，NRG-1可以用于治疗，因为它的抗炎特性。
对阿尔茨海默病(AD)的研究表明，神经炎症在该疾病中发挥作用[12，86，87]，因此NRG-1被认为是其治疗的候选药物[6］．NRG-1负责在成人神经系统的发育过程中创建极其复杂的信号蛋白网络，这些蛋白具有许多不同的表达和不同的功能[86］．在炎症期间，这些蛋白质改变了它们的功能。这些蛋白表达不正确或表达过低可导致AD症状的出现[74］．NRG-1缺陷已被证明为精神病的神经病理学提供了证据[85］．在AD大脑中，ErbB4免疫反应性显示与凋亡海马神经元中的Bax信号共定位。因此，NRG-1受体ErbB4的免疫反应性上调可能参与了AD的进展[32］．另一项研究表明，NRG-1上调抗凋亡蛋白Bcl-2的表达，证明了NRG-1在AD中的神经保护潜力[88］．轻、中度AD患者血浆可溶性NRG-1水平明显高于对照组，提示NRG-1可作为AD早期诊断的标志物[89］．由于NRG-1位于大脑中与听觉和视觉幻觉和妄想有关的区域，有人假设NRG-1的存在可能与特定的炎症病理过程相互作用，这些炎症病理过程已被证明与晚发性阿尔茨海默氏症(LOAD)有关[85］．此外，一项研究表明，在一定比例的LOAD家庭中，NRG1在增加精神病阳性症状的遗传风险方面发挥作用[85］．然而，这些结果是有争议的，因为另一项研究[90]发现在AD队列中，NRG-1变异与妄想、幻觉、精神病或兴奋/狂躁之间没有相关性。还需要进一步的调查，并且应该使用大的纵向患者队列。
疟疾造成的疟原虫(与恶性疟原虫是最致命的)，是一种毁灭性的传染病，每年在全世界造成约2.07亿例病例和62.7万人死亡，主要是生活在撒哈拉以南非洲的5岁以下儿童，[91］．在滋养体阶段，红细胞内(RBC)寄生虫蛋白被转移到红细胞表面，在那里它们发挥粘附宿主内皮的作用[92，93]，破坏红细胞，释放细胞毒性血红素部分进入循环，并与宿主细胞相互作用[94，95影响疾病的严重程度。
大约有1%的恶性疟原虫感染导致脑疟疾(CM)，这是一种与疟疾有关的脑病，尤其在儿童中[91］．在东南亚的成年人中，CM占疟疾死亡人数的50%，因为他们不仅患有脑炎，而且有多个器官衰竭[96］．CM在临床上被定义为恶性疟原虫寄生虫血症和昏迷，排除了其他原因，比如脑膜炎。
最近，人们意识到幸存者的各种神经缺陷带来的负担[97］．与cm相关的神经后遗症在儿童中比在成人中更为严重。生活在非洲的患有严重神经后遗症的儿童往往在出院后的几个月内死亡[98］．在成人中，昏迷深度和持续时间以及多次惊厥是神经系统后遗症的独立危险因素[98］．这些疾病包括颅神经病变、神经病变和锥体外系疾病[99］．
导致致命的人类CM的致病机制是多因素的，包括细胞因子和趋化因子表达的改变，局部炎症和微血管损伤，导致血脑屏障(BBB)完整性的丧失。为了解释血脑屏障功能障碍和CM相关的死亡率，提出了两种假设[One hundred.］．首先，隔离假说认为，受感染的红细胞(irbc)与内皮细胞结合，并在大脑微血管内积累[101-103阻碍血液流动，导致组织灌注低，缺氧和脑组织损伤。第二，免疫病理的“细胞因子”假说，表明宿主的免疫反应被夸大疟原虫感染和被寄生的红细胞粘附在内皮细胞上促进促炎介质和其他损害血脑屏障细胞成分的细胞毒性分子的释放，导致水肿、毒素进入敏感脑组织、神经元细胞损伤、昏迷和死亡[104-106］．然而，CM的发病机制并没有被证明只属于某一种假说，而是涉及到多种病理生理特征的结合，包括介导CM发病的寄生虫在大脑中的隔离、代谢紊乱和宿主炎症反应[104-106］．
CM、急性缺血综合征(AIS)和TBI在病理生理上有相似之处，包括宿主对促炎因子的过度表达。这种炎症反应导致微血管内皮激活增加，粘附分子上调，神经胶质激活，局灶性炎症和凋亡通路激活，最终导致脑损伤、昏迷和死亡。认识到CM发病机制与AIS和TBI的基本相似之处，一个实验性脑疟疾(ECM)模型(鼠体内首次使用ANKA (C57BL/6小鼠)研究NRG-1在ECM预后中的作用。结果表明ECM与(NRG-1β)循环水平的减少有关[107］．事实上，在ECM发病时静脉滴注NRG-1可通过刺激强大的抗炎反应降低ECM死亡率，同时降低促炎因子。还注意到脑微血管中受感染红细胞的积累减少，脑组织损伤减少，总死亡率降低。
我们最近发现NRG-1保护人类大脑微血管内皮细胞(hCMEC/D3)和星形胶质细胞免受CXCL10和血红素(受损的感染和非感染红细胞释放的细胞毒性产物)诱导的细胞死亡。在体外［21，22此外，NRG-1还能改善脑血脑屏障中血红素紊乱的完整性在体外BBB模型由hCMEC/D3和人星形胶质细胞组成。在ECM晚期小鼠的皮层和海马中，ErbB4蛋白通过去磷酸化失活，表明其弥漫性分布于组织损伤区域。然而，外源性NRG-1输注增加了感染小鼠皮层和海马区磷酸化的ErbB4水平;这随后降低了STAT3的激活(CM的典型致病途径)，增加了AKT的激活。这些发现与洛克的报告一致[108结果表明NRG-1增加pAKT是为了增强在体外内皮细胞存活情况。总的来说，NRG-1似乎可以防止两种主要血脑屏障成分(人的大脑微血管内皮细胞和星形胶质细胞)的凋亡和细胞死亡(图2)。因此，NRG-1通过激活ErbB4/AKT和失活STAT3信号通路来降低与CM相关的死亡率。这些结果提示，在ECM治疗过程中辅助增加NRG-1可能是减少cm诱导的中枢神经系统组织损伤的有效治疗方法。迄今为止，还没有其他关于寨卡病毒、弓形虫病、艾滋病毒/艾滋病和其他对中枢神经系统有有害影响的传染病的研究报道。确定NRG是否会减弱与这些疾病相关的中枢神经系统损伤及其各自的神经病理或后遗症将是有趣的。
图2:提出的模型显示NRG1对脑型疟疾(CM)发病机制的保护作用。在CM发病过程中恶性疟原虫-感染的红细胞(pRBC)溶解并释放血红素，而其他红细胞通过粘附分子(ICAM, VCAM等)与脑血管内皮细胞结合，导致毛细血管阻塞和内皮细胞的激活，以及释放促炎和血管抑制因子如CXCL10和激活STAT3(1)。位于半暗带的小胶质细胞和神经元有发生凋亡的风险，这导致血脑屏障的通透性增加(2)，因为在不可逆损伤的脑组织区域中有死亡和死亡的细胞(3)。在给药足够数量的NRG-1后，半暗带中的细胞可以从凋亡中拯救出来。这可能是CM患者有效降低死亡率和相关神经后遗症的基础(4)。查看图2
动物研究表明心肌NRG-1在缺血反应中被激活。此外，当NRG-1β用于治疗心衰动物模型时，研究表明它可以改善心功能[109］．在一个在体外研究发现，NRG-1β处理在缺氧和剥夺葡萄糖期间，显著提高了少突胶质细胞2型星形胶质细胞祖细胞的存活，减少了凋亡[110］．还有人担心，NRG治疗可能会发挥“脱靶”效应，因为它作为一种生长因子的有丝分裂特性，以及ErbB2作为一种癌基因在多种恶性肿瘤中已被证实的作用。为了解决这个问题，一种二价版本的NRG被设计成优先靶向ErbB4同型二聚体激活，从而在不激活或增强癌细胞信号的情况下防止阿霉素诱导的心肌细胞死亡[76，78］．显然需要进一步的研究来确定是否需要这种或其他修饰的配体或替代的给药方法来增加NRG的治疗窗口[111］．当NRG-1在心衰患者中使用10天时，当患者在30天后进行评估时，它改善了心功能(ChiCTR-TRC-00000414) [44］．当NRG-1注入11天时，心功能改善了12周(澳大利亚新西兰临床试验登记处，anzctr.org.au标识:ACTRN12607000330448) [112］．目前，使用NRG-1治疗心力衰竭的临床试验有:NCT01214096, NCT01439789, NCT01439893, NCT01251406, NCT03388593，但尚未公布结果。
NRG-1对缺血性中风具有神经保护作用。研究表明，在缺血发生和不可逆神经元死亡之间存在一个治疗机会窗口期，不可逆损伤直到缺血后约6小时才完全完成[113］．然而，如果在大脑中动脉闭塞后再灌注后的0、4或12小时内单次注射NRG-1 [113]， NRG-1治疗后的大鼠皮质下和皮质病变明显减少。这些结果有助于NRG-1在局灶性脑缺血治疗中的潜在应用。NRG-1β可减少缺血诱导的细胞凋亡，改善神经细胞的异常形态结构，恢复血脑屏障的完整性，减少梗死体积。同时，神经功能明显恢复[114］．Cimaglermin (NRG-1β)治疗可显著促进脑卒中后的恢复，诱导轴突萌发和突触形成。这些数据表明Cimaglermin是治疗中风的潜在候选药物[115］．
由于其重要的贡献，血脑屏障完整性是脑外伤急性期治疗的一个关键的潜在治疗靶点。在一项研究中，小鼠在麻醉下受控制皮质冲击(CCI)，通过测量埃文斯蓝染料外渗来评估血脑屏障通透性[86］．创伤后静脉注射NRG-1 10min，创伤后2小时Evans蓝染料外渗减少35%。结果表明，NRG-1可减轻脑外伤模型中血脑屏障的损伤。这些数据提供了证据，证明NRG-1对创伤后大脑微血管屏障功能有有益的作用。这些不同的研究证明了NRG-1在创伤性脑损伤治疗策略中的潜在作用。目前，NRG-1正在进行用于治疗TBI的临床试验(ClinicalTrails.gov NCT01258387和NCT01944683)。
在腓骨-玛丽-托斯神经病变大鼠模型中，早期NRG-1治疗促进雪旺细胞分化，保存轴突并恢复神经功能[116］．在未受神经损伤的小鼠模型中，NRG-1以剂量依赖性的方式抑制神经性疼痛。然而，在福尔马林诱导的疼痛模型中，发现NRG-1会加重疼痛。这些发现可能为不同损伤类型的神经性疼痛提供了不同的治疗方法[117］．相反，单克隆抗体赫赛汀(曲妥珠单抗)阻断NRG受体ErbB2，增加急性或慢性神经损伤大鼠模型的轴突再生。但这些作用与NRG通路无关。这些结果提高了使用靶向治疗改善周围神经损伤预后的可能性[118］．
NRG-1可能显著提高目前抗疟疾治疗人类CM的有效性。尽管有适当的抗疟疾治疗，CM相关的死亡率仍然高达30%，而高达20%的幸存者出现神经并发症[96］．因此，抗疟疾药物显然不足以挽救CM非幸存者的生命，需要辅助治疗。基于小鼠ECM进行的病理生理学研究，已经提出了辅助治疗。这些辅助治疗的目的是缩短昏迷时间，降低病死率，并降低神经后遗症的发生率和严重程度[98］．其中一些疗法是有害的，但其他疗法目前正在研究中，NRG-1就是其中之一。
来自基因、转基因和死后研究的证据有力地表明，改变的NRG-1/ErbB4信号与SZ易感性有关。NRG-1/ErbB4信号与SZ中涉及的gaba能、谷氨酸能和多巴胺能神经传递相互作用。确定NRG-1/ErbB4信号通路和相互作用通路中的靶点，将为开发具有特异性疗效和较少副作用的抗精神病药物提供机会[119］．
神经调节素可用于其他疾病的治疗。神经调节素调节葡萄糖和脂质稳态。利用NRG-1和人类IgG1的Fc结构域(NRG1-Fc)的工程融合蛋白在循环中的半衰期延长，在受体信号转导中的效力提高。NRG1-Fc治疗可降低肥胖小鼠血糖，改善胰岛素敏感性并抑制食物摄入[120］．在另一项研究中，NRG-1处理通过抑制肝脏糖异生来改善Db/Db小鼠的糖耐量[121］．
研究表明，在肺癌动物模型中，抑制NRG-1信号通路可导致肿瘤生长减少，化疗反应强度和持续时间增强[122］．此外，临床试验特别使用靶向ErbB (HER)受体的药物。在一项纳入晚期HER+癌患者的IV期临床试验中，Lumretuzumab(抗her3单克隆抗体)与egfr阻断剂厄洛替尼或西妥昔单抗联合使用。这些药物的毒性是可控的，但没有证据表明有意义的临床效益[123］．然而，duigotuzumab(一种双作用抗体，可阻断配体与人HER3和EGFR的结合)联合化疗(顺铂-5-氟尿嘧啶或卡铂-紫杉醇)用于复发或转移性头颈部鳞状细胞癌患者。该治疗组合表现出令人鼓舞的活性，67%的患者确认部分或完全缓解[124］．
针对癌症NRG通路的临床试验使用MM-121(靶向ErbB3抗体)联合化疗治疗赫莱谷蛋白阳性非小细胞肺癌(NCT02387216)。一项针对胰腺癌的MM-141(抗Her3和IGF-1抗体)、nab -紫杉醇和吉西他滨的2期试验是有效的，但尚未招募(NCT02399137)。在卵巢癌方面，研究#NCT01447706试图确定MM-121和紫杉醇联合使用是否比单独使用紫杉醇效果更好。结果显示，Pax + MM141组的总生存期为13.7个月，Pax组为10.17个月。在癌症中，靶向NRG通路似乎可以改善生存率和预后。
研究表明NRG及其相应受体在器官发育和维持以及许多疾病中的重要性。然而，NRG-1的功能和它介导的途径还不完全清楚;图3显示了建议的NRG-1路径。在动物模型中，NRG-1基因的纯合子缺失是毁灭性的，导致宫内死亡，NRG-1的过表达对各种认知和行为过程产生负面影响，这表明有必要进一步研究以确定最终对患者有益的NRG-1剂量。
图3:提出的神经调节素-1通路。配体与ErbB1、3和4的相互作用增加了它们的亲和力，并诱导ErbB1-4的异二聚，激活酪氨酸激酶结构域。这使得ErbB的细胞质区域被磷酸化。磷酸化的酪氨酸残基招募各种适配器/效应器，诱导细胞内信号，通过降低凋亡、炎症、水肿，并最终恢复血脑屏障功能，从而导致细胞存活。查看图3
尽管NRG-1在发育和成年生活中起着保护作用，但它在疾病中的作用各不相同。NRG-1改善慢性心力衰竭患者的心功能，增加心脏缺血动物模型的组织活力和血管生成。此外，NRG-1在脑缺血和脑损伤期间以及AD中具有神经保护作用。在轻度或中度AD患者中，其升高的血浆水平提示NRG-1可作为早期诊断的标记物。然而，NRG-1在认知障碍中的作用仍有待充分理解。在ECM中，我们证明了NRG-1的循环水平降低，而它的输注由于强烈的抗炎反应和微血管中寄生红细胞积累的减少和组织损伤的减少而导致死亡率降低。此外，我们发现NRG-1可以保护大脑微血管细胞、星形胶质细胞和血脑屏障的完整性，免受血红素(一种由受损红细胞释放的产物)的伤害。此外，我们发现NRG-1对ECM的作用是通过ErbB4/AKT和STAT3途径诱导的。尽管NRG-1在非传染性心血管和神经疾病以及疟疾等传染性疾病中具有保护作用，但它在癌症中的作用则完全不同。研究表明，NRG-1在癌症中可诱导肿瘤生长、干细胞自我更新和化疗耐药。
由于NRG-1在健康和疾病方面具有多种功能，它既可以作为治疗药物，也可以作为临床试验的靶点。未来的研究将开启新的研究机会，并可能增加在治疗方案中使用NRG-1的成功。
JKS由国家神经紊乱和中风研究所NIH/NINDS R01 NS091616和R21 TW006804以及国家少数民族健康和健康差异研究所(NIMHD)的8G12MD007602资助。资助机构没有参与研究的设计、数据的收集、分析和解释以及撰写手稿。内容仅是作者的责任，并不一定代表NIMHD或NIH的官方观点。