阿尔茨海默病(AD)是导致痴呆的主要疾病。这种疾病的特征是存在β-淀粉样蛋白(Aβ)细胞外沉积和神经纤维缠结，诱导老年斑形成。此外，AD的炎症主要由先天免疫相关细胞介导，尤其是小胶质细胞。最近的证据表明，与小胶质细胞相关的炎症参数诱导了AD的发病机制。尽管核苷酸结合域和富含亮氨酸重复蛋白3 (NLRP3)炎症小体已被报道为该疾病的重要参与者，但其在AD期间中枢神经系统(CNS)中的活性仍不清楚。本文重点介绍了小胶质细胞在AD过程中的作用以及该细胞中NLRP3的特异性活性。
阿尔茨海默病，NLRP3，小胶质细胞，神经炎症
阿尔茨海默病(AD)是一种导致痴呆的疾病，是21世纪最大的公共卫生问题之一。AD影响着全球超过2500万人，预测表明，由于预期寿命延长和肥胖等因素，AD发病率在未来几年将显著增加。AD具有多因素病因，可导致进行性认知障碍和记忆丧失[2]。β-淀粉样蛋白(Aβ)细胞外沉积和细胞内高磷酸化tau蛋白神经纤维缠结是AD发病机制的核心，并诱导老年斑形成[2]。
炎症反应是与AD相关的另一个重要方面，它主要与髓系细胞[3]有关。不同于其他神经炎性疾病，如多发性硬化(MS)，浸润的T淋巴细胞是中枢神经系统(CNS)炎症的关键角色，先天免疫反应相关的驻留细胞，包括星形胶质细胞，特别是小胶质细胞，对AD神经炎症参数[4]的建立至关重要。此外，炎症小体是一种强大的先天相关传感器，产生促炎介质，参与许多生理和病理事件[5-7]。
本文综述了小胶质细胞在中枢神经系统稳态和AD发病机制中的作用。此外，本文还综述了与NLRP3炎性小体活性相关的炎症反应的相关方面，特别是在AD期间的小胶质细胞中。
小胶质细胞是一种与先天免疫相关的造血源性细胞，其表型定义为CNS常驻巨噬细胞[8]。在众多的微胶质功能中，它们在中枢神经系统的监控中起着至关重要的作用，通过吞噬作用监测脑环境并清除细胞碎片等不良物质，维持中枢神经系统的完整性[8]。小胶质细胞对中枢神经系统稳态的变化高度敏感。与这种细胞类型相关的另一个重要作用是抗原通过主要组织相容性复合体(MHC) I类和II类分子呈递，激活T淋巴细胞并影响适应性免疫应答[9]。此外，小胶质细胞通过不同的受体类型(包括神经递质、肾上腺素能受体和多巴胺能受体[10])与神经元进行双向交流，在调节突触活动中发挥作用。静息小胶质细胞表达低水平的CD45、CD40、CD80、MHC I和II等。然而，在炎症刺激后，这些细胞显著增加这些分子的表达，以及它们的吞噬能力，并可能刺激淋巴细胞增殖[11]。重要的是，激活的小胶质细胞还分泌多种细胞因子和趋化因子，对其他细胞类型进行免疫调节[12,13]。
小胶质细胞和其他髓系细胞表达先天免疫反应相关受体[14-16]。先天免疫应答中的抗原识别是由模式识别受体介导的，如nod样受体家族受体(NLRs)，它识别病原体相关分子模式(PAMPs)和危险相关分子模式(DAMPs)[17]。炎症小体插入NLR家族，是在pamp和damp刺激后在免疫细胞胞质腔内形成的多蛋白复合物。这些蛋白质平台的形成导致caspase-1的激活和裂解，以及随后的促炎细胞因子的激活，如IL-18和IL-1β[18,19]。
在炎症小体中，核苷酸结合结构域和富含亮氨酸重复蛋白3 (NLRP3)是研究最为深入的组成部分。虽然其他炎症小体类型只能识别有限数量的damp或pamp，但多种多样的信号能够激活NLRP3，突出其在对抗内源性和外源性刺激的免疫应答中的重要性，并增加其临床相关性[20]。激活NLRP3的微生物刺激包括细菌RNA、来自于疟原虫ssp的疟原虫色素晶体、病毒产物等。内源性刺激如ATP、尿酸、二氧化硅、淀粉样蛋白和胆固醇是NLRP3激活物的一些例子[21,22]。
NLRP3复合体的激活被认为分两个步骤进行。在第一种情况下，同源配体被先天受体(如Toll样受体(TLRs))识别，导致核因子κB (NF-κB)转位到细胞核，随后诱导nlrp3、pro-il-1β和pro-il-18基因表达。在第二步中，不同的PAMPs和DAMPs可能诱导NLRP3机制的低聚和激活，并与包含一个CARD (ASC)和procaspase-1的凋亡相关斑点样蛋白募集和相互作用，诱导caspase自切割，最终诱导细胞因子处理[23]。一些途径被描述为第二步的可能机制。例如，钾(K+)外流在炎症小体组装过程中是必要的。研究表明，在细胞培养中阻断K+外流可以抑制几种激动剂[24]刺激后NLRP3的激活。NLRP3炎症小体活性是一种强有力的炎症机制，参与了针对各种微生物的免疫反应，如疟原虫和刚地弓形虫[25,26]。然而，由于强烈的炎症反应，炎症小体活性的失调可能导致严重的病理过程。
NLRP3与AD的致病机制有关。表1总结了动物模型和临床研究的一些重要发现。例如，AD脑患者[27]中IL-18水平升高。此外，脑内高水平的IL-1β可诱导动物[28]中tau蛋白过度磷酸化。此外，IL-1β在神经元损伤中发挥着重要作用，因为这种细胞因子诱导产生NO(一氧化氮)和TNF-α(肿瘤坏死因子α)等炎症因子，这些分子促进弥漫性淀粉样斑块向炎症斑块转化，导致皮层神经元损伤和脑萎缩[29]。
研究表明，NLRP3的激活也可能在AD的外周发挥作用。与对照组[30]相比，严重AD患者的单核细胞NLRP3活性明显更高。此外，早发型AD[31]患者中IL-1β水平显著升高。在另一项研究中，Chen和同事证明了与年龄匹配的健康对照组[32]相比，AD患者血清中IL-18、IL-23和IL-17增加。
nlrp3和相关基因的多态性与AD有关。Tan和同事证实，5 '侧rs2027432多态性与中国人群中晚发AD的[33]密切相关。在一项meta分析研究中，Di Bona和同事发现IL1B +3953 TT基因型与AD风险增加相关，而IL1B -511 TT基因型只增加白种人[34]的AD风险。此外，研究表明IL-18基因突变也与AD的发生有关。例如，携带CC基因型的个体患AD[35]的风险增加。此外，-607 C等位基因和-137 G等位基因与晚发型AD[36]的风险有关。
Heneka和他的同事最近报告了caspase-1的显著增加，在AD人的大脑和实验性发展为AD[37]的动物中都是如此。在本研究中，APP/PS1/NLRP3-/-和APP/PS1/caspase-1-/-小鼠对AD的实验发展具有高度保护作用，显示神经炎症减轻，淀粉样蛋白负担[37]减少。此外，ASC-/- AD模型小鼠淀粉样蛋白聚集减少，星形胶质细胞吞噬增加，记忆缺陷[38]减少。总之，这些发现强烈提示NLRP3炎症小体在AD发病机制中起作用。
关于中枢神经系统中NLRP3的特异性活性，最近的一系列证据表明，神经组织中的炎症小体活性对神经退行性疾病的发病机制非常重要，如MS[39-41]。在AD中，对疾病过程中中枢神经系统中NLRP3的激活机制知之甚少。在使用Aβ作为NLRP3刺激以及已知的炎症小体激动剂如ATP和尼尼霉素的实验中，古斯汀和同事指出，NLRP3机制只存在于小胶质细胞中，至少在某些情况下，而不在星形胶质细胞中，加强了小胶质细胞NLRP3活性在中枢神经系统[42]中的关键作用。然而，其他研究不同意这些发现，认为NLRP3在中枢神经系统损伤后星形胶质细胞中激活。因此，这些问题需要进一步研究[43,44]。
在原代培养的小胶质细胞中，Aβ(1-42)原纤维诱导NLRP3激活，最终IL-1β在TLR/MyD88通路下游[45]积累。此外，AD大脑中老年斑周围活化的小胶质细胞以组织蛋白酶b依赖的方式产生大量IL-1β。
自噬也是a β纤维降解的一个重要机制，自噬机制的失效可能导致错误折叠蛋白的无效清除，导致a β斑块或神经纤维缠结[47]的形成。在小胶质细胞中，Aβ通过amp激活的蛋白激酶催化亚基α - 1 (PRKAA1)通路诱导自噬，诱导自噬失调和NLRP3炎症小体激活，提示AD人脑小胶质细胞自噬活性受损可诱导NLRP3介导的炎症[48]。
在AD患者样本中也观察到氧化损伤。例如，在死后AD大脑中，与年龄匹配的对照组[49]相比，DNA的氧化损伤有所增加。氧化损伤可能调节NLRP3炎性小体的激活。Aβ介导的NLRP3小胶质神经毒性与活性氧(Reactive Oxygen Species, ROS)相关，并诱导NADPH氧化酶诱导的ROS产生[50]。Aβ多肽诱导NADPH氧化酶复合体活化，刺激ROS生成[51]。
由于NLRP3通路在AD中的关键作用，针对其级联分子(如NLRP3、IL-1β、IL-18和Caspase-1)的治疗策略的开发显得非常有吸引力。最近，丹尼尔斯和他的同事证明了非甾体抗炎药(NSAID)的芬酯亚类选择性地抑制周围巨噬细胞NLRP3炎性小体的形成。此外，该治疗可以防止记忆缺陷和神经炎症，并降低治疗动物[52]小胶质细胞NLRP3的激活。在另一项研究中，甲胺酸(另一种非甾体抗炎药)治疗减少了神经细胞毒性，并保护大鼠避免记忆缺陷[53]。此外，布洛芬通过抑制IL-1β[54]在体外和体内特异性降低淀粉样原α1抗凝乳胰蛋白酶。这些结果表明，靶向NLRP3通路的非甾体抗炎药可能是治疗AD的有前途的候选药物。
考虑到TLRs识别的信号可以激活NLRP3复合体的形成，受体信号通路可能是AD治疗很有前途的靶点。然而，这些受体的激活在AD过程中可能有积极或消极的影响。例如，Jin和同事报道TLR4 up调节促炎细胞因子，包括IL-1β，并参与AD动物模型进展[55]。另一方面，另一项研究表明TLR4、tlr2和tlr9在清除动物大脑[56]中Aβ沉积中具有重要作用。
Myd88是TLR2、4和IL-1R信号的下游细胞内适配器，激活NF-κb转录因子激活促炎细胞因子基因。MyD88缺失可能通过增强小胶质细胞[57]的吞噬能力来减少Aβ负荷。在这方面，阻断该分子可能是抑制AD细胞炎症和毒性机制的一个有趣的靶点。然而，MyD88似乎是AD的一个有争议的目标。例如，Michaud和他的同事发现myd88缺陷小鼠表现出AD病理加速和记忆缺陷[58]。值得注意的是，该适配器在几个先天受体的信号传递中处于中心位置，并参与许多重要的抗病原体炎症基因的激活。因此，针对MyD88的治疗方法可能没有好处，导致感染的易感性。
体外研究表明，caspase-1抑制剂Z-YVAD-FMK通过NLRP3途径抑制IL-1β的加工，减弱小胶质神经毒性。这一发现提示caspase 1的抑制或IL-1β的中和可以通过激活Aβ刺激的小胶质细胞来改善炎症过程。
IL-1β在AD中的作用似乎比以前认为的更为复杂。Shaftel等人证实IL-1β过表达导致小鼠海马区神经炎症，其特征是激活星形胶质细胞和微纤维以及促炎细胞因子的分泌。令人惊讶的是，在AD小鼠模型中，IL-1β过表达4周保护动物至a β病理[59]。
神经炎症事件最近被报道为AD病因和发病机制中蛋白质沉积的附加参数。小胶质细胞中的固有免疫分子对AD的结局很重要，可能在中枢神经系统严重炎症的建立中起关键作用。最近的研究表明，NLRP3激活途径是AD发展的关键免疫成分。因此，NLRP3可能是AD以及其他神经退行性和神经炎症疾病治疗的重要靶点。到目前为止，还没有开发出直接结合和抑制NLRP3活性的药物。由于NLRP3通路可能会影响免疫系统中的其他重要通路，因此我们面临的挑战是建立一种特定的策略来抑制该炎症小体的激活，从而在不改变居住细胞(如小胶质细胞)功能的情况下减少CNS中炎症的病理影响，或导致患者因免疫缺陷而更容易受到感染。
不存在的。