急性神经危重症患者无治疗决定后脑死亡的可靠预测对于脑死亡后器官捐献（DBD）具有特殊意义。我们的目的是建立一个神经评分系统（BD-N评分）来预测自发性呼吸停止后进展为脑死亡的可能性。< / p >
在这项前瞻性观察研究中，我们收集了2015年5月至2016年4月在孙中山大学第一附属医院住院的可能进展为BD的急性神经危重症患者的临床数据。最终终点判定为脑死亡（BD）。比较7天内确诊为BD的患者和7天以上确诊为BD的患者的临床数据，以自主呼吸停止时间为起点。记录BD前的神经系统检查、实验室和放射学数据。我们使用单变量和多变量逻辑回归分析来评估自发性呼吸停止后7天内的脑死亡与这些变量之间的关系。将每个变量的得分相加，以创建神经危重患者BD的预测得分（BD-N得分）。我们使用受试者操作曲线分析来评估评分的表现。< / p >
共有104名患者符合我们的入选标准。29例（27.9%）患者在3-5天内确诊为BD，50例（48.1%）患者在5-7天内确诊为BD，25例（24%）患者在7天后确诊为BD。多变量逻辑回归分析显示，瞳孔反射缺失（OR=7.43，95%CI 1.62-33.99，P=0.010）、瞳孔不均或双侧瞳孔扩张（OR=6.25，95%CI 1.21-32.22，P=0.028）、疼痛运动反应缺失（OR=15.89，95%CI 3.04-82.93，P=0.001）、环池缺失（OR=11.96，95%CI 1.59-89.78，P=0.016）脑CT图像上出现脑疝（OR=16.28，95%可信区间2.25-117.73，P=0.006）与7天内的脑死亡相关。对于脑死亡的预测，AUC得分为83.9%。得分3-5表示7天内脑死亡的几率为81.9%（阳性预测值），得分1-2表示9天以上脑死亡的几率为80%（阴性预测值）。< / p >
BD-N评分可用于预测急性神经危重症患者自发呼吸停止后的脑死亡时间。然而，还需要进一步的前瞻性验证。< / p >
神经危重症患者脑死亡预测供体< / p >
DBD：脑死亡后的捐赠；CT：CT；BD：脑死亡；创伤性脑损伤< / p >
脑死亡后捐赠（DBD）协议允许脑死亡患者家属捐赠器官。这类议定书已在许多国家得到实施，可能会减少可供移植的器官的短缺。尽管这种捐赠有助于增加可供移植的器官的比例，但确定合适的候选器官是一个限制因素[1,2]。< / p >
灾难性、不可逆性脑损伤患者称为神经危重患者，主要包括创伤性脑损伤（TBI）和颅内出血[1]。神经危重症患者最有可能进展为脑死亡（BD），因此他们目前被确定为潜在器官捐赠者[2]。这种类型的潜在器官捐赠者需要重症监护病房（ICU）的管理来保存器官，直到BD得到确认。如今，脑损伤严重程度仍然是一个主观概念，它基于临床医生的经验，考虑到所有的临床和放射学体征，可以预测患者的生命危险状况。需要客观的工具来更好地定义严重性，尤其是在可能发展为BD的情况下。< / p >
先前的研究已经确定了昏迷患者BD的一些预测因素，但仅在颅内出血或创伤性脑损伤后才发现，这些因素并不代表被确定为潜在器官捐赠者的神经危重患者[3-5].然而，由于缺乏明确的预测因素，在急性期识别神经危重症患者在没有治疗决定后可能进展为BD特别困难。在临床实践中，“没有治疗决定”很难定义，因为每个医疗中心的无治疗决定的内容是不同的。因此，我们设计了一项研究，以确定预测因素，建立BD-N评分（神经评分系统），预测急性神经危重症患者自发呼吸停止后发生BD的可能性。< / p >
在这项观察性研究中，我们前瞻性地获得了2015年5月1日至2016年4月30日期间中山大学第一附属医院连续成年神经危重患者自发呼吸骤停后的数据以及进展为BD的可能预后。< / p >
纳入标准是一种具有深层昏迷的送牛肉患者，并且存在最近的自发颅内出血或脑CT扫描上的创伤性脑损伤。我们排除没有气管插管或遭受可逆昏迷的患者。我们根据现有研究的结果和我们之前的综合分析选择了数据收集的变量[4-6]。< / p >
本研究的基线特征包括年龄、性别、个人心血管危险因素(高血压、糖尿病、血脂异常和房颤)、诊断和格拉斯哥昏迷评分(GCS)。为了排除混杂用药或先前使用非法药物或酒精的偏见;一个合理的指导方针是，以小时计算药物消除半衰期的5至7倍，并允许该时间通过后进行临床检查。自主呼吸停止后的神经系统检查主要集中于脑干反射，如瞳孔大小、角膜反射、咳嗽反射、对疼痛的运动反应(面部疼痛刺激)等。同样采集自发性呼吸骤停后最后一次颅脑CT扫描图像，转送中山大学第一附属医院神经外科。CT扫描影像类型包括实质血肿、蛛网膜下腔出血、血肿体积、周围池、疝出(中线移位为典型表现)、脑室出血和脑积水。参与研究的放射科医生和神经外科医生对这些图像进行了系统的检查。脑积水的定义为额角半径增大或心室角减小，心房变圆增大伴沟槽消失，第三脑室宽度增大，第四脑室球囊化[5,6]。临床医生在分析CT数据时不知道患者的状态(BD或非BD)。< / p >
纳入研究后，对患者进行随访，直到确诊BD。每例BD均通过符合现行中国BD标准强制性标准的两次医学临床检查确认。这些检查包括：间隔12-24小时进行的两次至少30分钟的EEG（脑电图）记录，显示脑电活动不活跃，TCD（经颅多普勒）显示威利斯环水平的脑内填充缺失，以及呼吸暂停试验[3]。分析的终点是经EEG和TCD确认的BD[3,4]。< / p >
所有分析均使用SPSS13.0 for Windows（SPSS，伊利诺伊州芝加哥）进行。双尾显著性水平设定为P<0.05。连续变量描述为平均标准差，分类因子描述为频率和百分比。根据情况，采用Student t检验和卡方检验进行配对比较。我们使用ROC曲线分析来确定将感兴趣的连续变量二分法的临界点，或将敏感性和特异性之和增加到最高值的估计分数。最终的多变量logistic模型仅保留了使用逐步向前/向后选择方法在P<0.05水平发现的显著因素。然后，我们使用这些预测概率来估计ROC下的面积。< / p >
在2015年5月1日至2016年4月30日期间，我们评估了104名患者。表1总结了我们研究人群的基线特征。29例（27.9%）患者在自发呼吸停止后3-5天内被确认为脑死亡，50例（48.1%）患者在5-7天内被确认为脑死亡，25例（24%）患者在7天后被确认为脑死亡。< / p >
分析结果表明，三组年龄之间存在显着差异，差异有统计学意义（P <0.05）;性别分布之间没有明显的差异，没有统计学上显着差异（p> 0.05）;在临床特征，诊断，旋流症状，脑积水和蛛网膜下腔中，三组之间没有差异，没有统计学意义（p> 0.05）;在其他临床指标中，分布在三组之间存在明显的差异，差异有统计学意义（P <0.05）。< / p >
根据性别，年龄，诊断，角膜反射，咳嗽反射，旋流症，血管瘤和蛛网膜下腔的结果没有明显对脑死亡的影响，以及瞳孔形状，瞳孔光反射，电机反应疼痛，Cisterna Ambiens，脑疝和脑内出血与BD相关（表2和图1）。< / p >
多变量logistic回归分析显示，瞳孔光反射缺失（OR=7.43，95%CI 1.62-33.99，P=0.010）、瞳孔大小不等或双侧瞳孔扩大（OR=6.25，95%CI 1.21-32.22，P=0.028）、运动反应缺失（OR=15.89，95%CI 3.04-82.93，P=0.001）、环池缺失（OR=11.96，95%CI 1.59-89.78，P=0.016）脑CT扫描显示的脑疝（OR=16.28，95%可信区间2.25-117.73，P=0.006）与7天内的BD相关（表3和图2）。< / p >
根据脑损伤的基本理论和当前的BD判断临床实践（详细说明见讨论），我们将自发呼吸停止时间作为零点，并将脑死亡时间限制为7天。我们创建了BD-N评分（表4），以根据每个变量的优势比预测自然呼吸停止后7天内的脑死亡机会，为瞳孔无光反射、瞳孔不均或双侧瞳孔扩张、运动反应缺失、环池缺失和脑疝的出现分配1分（表4）。自呼吸停止后7天内发生BD的概率随着评分的增加而增加（表5）。评分曲线下面积为0.81（95%可信区间0.75-0.87），预测3-5天内发生BD的概率为0.77（0.70-0.84），预测5-7天内发生BD的概率为0.77（0.70-0.84），预测7天后死亡的概率为0.76（0.69-0.83）（图3）.与1-2分相比，3-5分的敏感度为72%；3分或以上表示7天内发生BD的概率为81.9%（阳性预测值），而1-2分表示7天后发生BD的概率为80%（阴性预测值）。< / p >
现行指南明确规定了疑似BD患者的临床评估，遵循这些指南；临床医生可以对该声明充满信心[6]。早期估计，急性脑损伤患者中BD的患病率为10%[7,8]。与此同时，中国人逐渐接受脑死亡的概念。脑死亡（DBD）器官捐赠的质量备受关注，因为DBD正在成为我国主要的器官捐赠类型。< / p >
神经危重症患者定义为伴有深度昏迷的呼吸暂停患者，GCS评分为3[9]。脑干反射缺失说明脑干功能受损，一旦脑干功能丧失，首先呼吸停止，随后心脏[10]。因此，在心脏骤停前的急性期，识别可能发展为双相障碍的神经危重症患者尤其重要。因此，神经危重症患者成为我国死亡器官捐献的常见候选者。< / p >
BD是持续性急性脑损伤的结果，脑水肿是继发性脑损伤，也是BD的主要原因[10]。大量研究证实，脑水肿发生在脑损伤后1-2小时，在随后的24-48小时达到高峰，持续4-5天。自发性呼吸停止通常发生在脑水肿高峰期。我们使用自发呼吸停止时间作为零点，并将BD时间限制为7天（峰值2天+持续5天）[11]。其他作者也主张将时间定为1周，以避免因长期留在重症监护病房而导致的医疗并发症导致的死亡偏斜[3]。< / p >
急性神经诊所的严重程度仍然是一个主观概念，目前是根据临床医生的经验，同上所有临床和放射性迹象，这可以预测患者的危及生命情况[12]。BD的诊断需要大脑或脑干损伤。需要脑干失去功能的基本知识来了解脑死亡的神经病，通常从半球病变到脑干病变[10]。已经确定了预测TBI（创伤性脑损伤）患者结果的多种独立风险因素;最广泛接受的是年龄，GCS得分，瞳孔尺寸和反应性，电机对疼痛和CT扫描结果的反应，但这些风险因素尚未被识别为BD在急性神经诊断中的自发呼吸逮捕后的预测因子[1,10，12]。基于这一点，我们设计了一个前瞻性观察研究，筛选脑死亡的预测因素。< / p >
在BD-N评分（一种神经评分系统）中，纳入多变量分析的结果有5个显著预测因子。这些预测因子包括3个以脑干功能为中心的神经学变量和2个以半球病变为中心的头颅影像学变量。在我们的研究中，在我们的研究中，急性神经危重症患者中，瞳孔反射缺失、瞳孔不均或双侧瞳孔扩大（瞳孔大小）和运动反应缺失（对疼痛的运动反应）与进展为BD相关。瞳孔大小和反应性被发现是生存和功能结果的有力预测因素；据报道，双侧反应性瞳孔的患者效果最好，而双侧固定和扩张瞳孔的患者效果最差。这些结果与我们的研究结果一致，但这些研究的目的不是预测BD[1,2]。几项研究已经确定瞳孔反射是BD的一个预测因子[10,13]，但瞳孔大小和对疼痛的运动反应尚未被确定为急性神经危重症患者BD的预测因子。然而，希利等人主张将疼痛的运动反应作为最佳选择，因为他们认为，通过避免在评估眼睛和言语反应分项得分时出现误解，运动反应对结果预测和简化判断的影响最大[14]。GCS评分为3与极高的死亡率相关，一些研究人员认为没有合理的生存机会[2]。在我们的研究中，纳入的患者GCS评分为3-5分，确定GCS 3集体中具有合理生存机会的患者具有压倒一切的重要性，尤其是自主呼吸停止后进展为BD的可能性。我们只选择与脑干功能相关的特殊指定因素（在数小时内药物消除半衰期的5至7倍，并在进行临床检查之前留出该时间），因为在某些思考中存在一些观察误解，例如，检查者必须密切注意，因为角膜反射可能仍然是一种轻微的眨眼反应，只有睫毛运动。这种错误的观察可能会导致进一步的等待，甚至由于心脏骤停而失去潜在的器官捐赠者。< / p >
长期以来，脑干反射一直是预测严重脑损伤患者预后的模型。然而，该类型评分的主要局限性在于对镇静、药物影响或气管插管保护的患者进行评估。基于这一局限性，神经危重患者的合理预测方法是使用评分系统，包括放射成像的形态学标准。在目前的医疗设备中，磁共振研究基本上局限于检测脑损伤后期的白质变化[15]。同时头部CT扫描可在脑损伤后早期成像，因此脑损伤的CT成像成为预测神经危重症患者的合理手段。然而，在最终符合脑死亡标准的缺氧缺血性脑病患者中，在后续CT扫描中，丘脑、尾状核和基底节的脑水肿或明显低密度是典型的。通过反复正常的CT扫描确定患者的脑死亡是不可接受的。< / p >
基于CT成像的评分系统最有希望[12]。目前的研究表明，颅内病理的缺失无疑增加了预后更好的可能性。此外，模型中个体特征的作用，如池状态、中线移位(MLS)、蛛网膜下腔出血(SAH)和肿块病变与患者预后的关系已经被详细证实。以往的研究证实了CT评分在预测TBI患者死亡率中的作用[10,13]。CT扫描异常包括大肿块伴脑组织移位(中线移位)、多发出血性病变、弥漫性脑水肿伴基底池闭塞或外伤性SAH。我们的研究清楚地证实了ambiens池和脑疝在预测急性神经危重患者早期死亡率方面的有效性。我们进一步证实了ambiens池和脑疝(包括中线移位)对这些病人的预后有显著影响。在一项队列研究中，Munakomi S等人清楚地表明，CT扫描上的池状态、中线移位和创伤性SAH对这些患者[12]的预后有显著影响。中线移位是脑疝的直接表现，与我们研究的脑疝具有相同的意义。ambiens池是位于脑干周围的颅内池之一; it reflects the brainstem compression or impaired status, directly. A drawback of the CT scoring model is the issue of inter-observer bias. Studies have shown that there is a significant difference in scoring of the CT image among trained radiologist as well [10,16]. Such differences in CT film read out may translate into modified treatment algorithms, which in itself can change the outcome measures. We tried to nullify this with validation of the score from two trained radiologist and inclusion of the highest score in the data [16].< / p >
这些发现可以构成在床头柜中可用的简单评分的基础，以帮助临床医生确定可能进化到BD的患者。几乎，在自发呼吸不可逆转的呼吸后，这项研究中的所有患者都被神经外科诊断，这是我们认为是我们得分适用的急性期的间隔。BD的确定远比通常假设更详细。已经开发了技术测试以支持BD的临床诊断，并且可以向大脑的缺乏血液流动或缺乏皮质的电活性。因此，对于预后目的，本研究建议使用来自现有CT分类系统的一组特定的脑干反射和成像特性。将来，开发适用于大多数患者的预后模型将重要。< / p >
徐桂星和赵静参和了研究设计、研究表现和论文撰写。徐平参与了研究设计、研究绩效和数据分析。郭志勇和何晓顺参与了论文的研究设计和撰写。作者没有利益冲突。本研究得到广东省器官捐献与移植免疫学重点实验室（2013A061401007）和广东省国际科技合作基地（器官移植）的支持。< / p >