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日记本

国际脑疾病与治疗杂志

DOI：10.23937/2469-5866/1510008

癫痫发作时星形胶质细胞的病理改变

鄯善路¹，王富顺^1,2,3和黄志强^3

¹中国南京中医药大学心理学系
²美国罗彻斯特大学神经外科
^3.美国贝勒·斯科特和怀特健康中心神经外科

^*通讯作者：Fushun Wang and Jason H. Huang，神经外科，Baylor Scott＆White Health，Temple，Texas 76508，USA，电子邮件：fushun_wang@urmc.rochester.edu那jhuang@sw.org
Int J脑疾病治疗，IJBDT-2-008，（第2卷，第1卷），审查文章;ISSN: 2469 - 5866
收到：2015年12月14日|认可的：2016年1月07日|出版：2016年1月09年,
引用：陆S，王菲，黄建华（2016）癫痫发作时星形胶质细胞的病理变化。国际脑疾病杂志2:008。10.23937/2469-5866/1510008
版权:©2016这是一篇开放获取的文章，在知识共享署名许可协议的条款下发布，该协议允许在任何媒体上无限制地使用、发布和复制，前提是注明原作者和来源。

摘要

多项研究支持以下观点：星形胶质细胞的功能缺陷导致癫痫脑内神经元的高兴奋性。尸检和手术切除标本发现，创伤后癫痫发作和慢性颞叶癫痫可能起源于胶质瘢痕。星形胶质增生是胶质瘢痕的一个组成部分，涉及str星形胶质细胞的结构和代谢变化通常是颞叶癫痫和大多数复发性癫痫动物模型的一个显著特征。尽管胶质瘢痕的形成已被认识超过120年，但细胞机制的基本方面尚不清楚。我们在此概述关于星形胶质细胞的实验发现癫痫发作中的胶质增生，涉及星形胶质细胞结构的变化和结构域的丢失。这些结构变化与功能变化平行，包括谷氨酸转运体和谷氨酰胺合成酶的表达水平。反应性星形胶质细胞也显示下调K⁺渠道，导致k清除损害⁺。功能性重塑可能有助于增加神经元兴奋性和癫痫发作的产生。

关键词

星形胶质细胞，星形胶质增生，癫痫，钾，胶质瘢痕

介绍

癫痫是一种常见的慢性神经系统疾病，影响至少5000万人[1那2或全球人口超过1％的人[3.-5.］.癫痫发作是不受控制的与密集神经元烧制相关的非惊厥或抽搐性的突然攻击。癫痫发作脑中的空间限制焦点通常可以鉴定肿瘤，头部创伤或其他严重局灶性脑损伤脑后患者的癫痫症[6.]癫痫样活动的细胞或分子机制尚未完全了解，但许多研究表明星形细胞的作用。

星形胶质细胞是大脑中最丰富的胶质细胞类型[7.]，以小叶状突起和形状非常不规则的细胞体为特征，几乎覆盖了大脑中所有的兴奋性突触[7.那8.].从历史上看，神经胶质细胞仅被认为为神经元提供代谢和物理支持，控制离子稳态，并通过K⁺作为神经元的主要能量来源[9.那10.]目前的研究已将其功能扩展到重要的稳态和神经调节功能[11.］.星形胶质细胞参与调节离子稳态，维持血脑屏障（BBB）功能，氨基酸神经递质的代谢以及神经元的营养和能量支持[12.]我们最近的报道表明星形胶质细胞可以通过细胞内钙离子通道主动调节这些过程²⁺波调节信号通路[13.那14.］.本综述总结了活性星形胶质细胞在癫痫发作的发展和进展中的作用，并讨论了钙信号传导在星形胶质细胞与疾病治疗管理中的相关性。

脑损伤后星形胶质细胞增生

几乎所有的创伤性脑损伤(TBI)，包括长期的癫痫发作，都会导致反应性胶质细胞增生(星形胶质细胞增生症)，其特征是原有星形胶质细胞发生严重的生化和形态学改变，并产生新的星形胶质细胞。星形胶质细胞构成致密的疤痕组织，被认为可以将损伤组织与周围组织分离，并划定病变区域。脑外伤后星形胶质细胞的实验性消融可导致更大的损伤、更严重的脱髓鞘、局部组织破坏和加剧神经元死亡。活化的星形胶质细胞是有益的，因为它们能产生一道屏障，阻止神经毒性的扩散，并防止兴奋性氨基酸引起的细胞死亡[15.]。胶质瘢痕主要由小胶质细胞、反应性星形胶质细胞和细胞外基质分子组成，如硫酸软骨素蛋白多糖。反应性星形胶质细胞提供代谢和向性支持，以防止继发性变性。此外，星形胶质细胞在损伤部位提供向性支持，促进ne的存活虽然星形胶质细胞疤痕对伤口修复至关重要，但它们也会干扰轴突的再生[16.］.它们抑制轴突再生的作用已经被研究和描述了相当多的机理和描述细节。例如，我们发现星形胶质细胞在瘢痕边缘形成时垂直于病变方向，而随着瘢痕形成的进展，星形胶质细胞可量化地重新定位，或多或少地平行于病变。我们发现，在脑外伤后，细长星形胶质细胞的初始垂直方向与垂直于皮质病变的栅栏状星形胶质细胞的垂直方向非常相似，并与脑外伤后癫痫灶有关[17.]此外，胶质瘢痕诱发癫痫发作的机制也可能与星形胶质细胞增生有关，其具有K⁺缓冲和神经递质清除减少。

反应性星形胶质细胞释放的细胞因子

虽然胶质疤痕形成已被认可超过120年，但细胞机制的基本方面，分子调控和潜在的时分缺乏症的潜在缺乏症仍然明显16.]。病变源性扩散性炎症因子（如细胞因子、生长因子）可能参与其中，因为一段时间以来，决定星形胶质细胞增生的信号机制与破坏BBB的穿透性CNS病变相关，而不是与BBB功能保留的CNS损伤相关；星形胶质细胞增生随距离而变化om病变[16.］.BBB的功能障碍是大脑侮辱的标志，通常围绕核心病变。焦点癫痫通常在皮质病变内或附近产生[18.］.

星形胶质细胞可以产生许多促炎和抗炎分子并具有动态功能。通过星形胶质细胞的TGF-β和TNF-α的产生可能导致受体激活的受体和表达时序的有害影响[19.]TGF-βs在细胞间通讯中起关键作用，并参与多种细胞的胚胎发生、细胞生长、愈合、形态发生和凋亡[18.］.TGF-β1表达在患有阿尔茨海默病，中风，多发性硬化症，肿瘤或创伤的脑中占据上调。还发现TGF-βS在脑损伤的患者的脑脊髓液（CSF）中升高[20.].癫痫发作前脑损伤后数小时内胶质细胞优先摄取血清白蛋白[21.[提出了胶质功能和功能障碍在癫痫发电中发挥着关键作用的假设[18.］.Aronica等进一步报道se经历大鼠海马星形胶质细胞TGF-β表达上调[22.］.

已经描述了通过病理TBI诱导的变化引起的多种炎症因素，例如，TNF-α，TGF-β的生长因子可以诱导神经元钙稳态的变化。TNF-α的释放，TGF-β可以通过对兴奋毒液注射的反应中的星形胶质细胞释放。癫痫大脑也可以通过血管系统的星形胶质细胞功能调节诱导。IL-1β，补体组分和许多其他炎症星形胶质细胞中的其他炎症因子的上调或诱导可能对血管系统产生显着影响，导致BBB的破坏[23.]最近几个实验室的研究证实了血管病理学在癫痫发展中的作用，并证明了星形胶质细胞在癫痫中的关键作用。病理条件下的机械刺激可使受损的中枢神经系统产生受损区域、质量效应、肿胀或组织肥大[24.］.

反应性星形胶质细胞的特点是胶质纤维酸性蛋白（GFAP）表达上调，细胞体和突起显著肥大。有趣的是，星形胶质细胞增生的严重程度通常是脑外伤后癫痫发作的一个预测因子，术中记录发现脑外伤后癫痫发作和颞叶癫痫通常发生在胶质瘢痕组织内或紧邻胶质瘢痕组织（McKhann 2000）。我们以前的研究发现，脑损伤后相邻星形胶质细胞之间的过程重叠显著增加（图1）。在局灶性癫痫动物中，有两种不同类型的反应性星形胶质细胞：高向性星形胶质细胞，位于栅栏状星形胶质细胞占据的环形区之外；和栅栏状星形胶质细胞，它们立即包围损伤部位，其突起在病变周围形成一个明显的径向光晕。高向性星形胶质细胞通过释放细胞因子在癫痫发病机制中发挥重要作用，并对组织产生持续的有害作用[25.]栅栏状星形胶质细胞表现出单个结构域的完全丧失，似乎形成了一个物理屏障，将病变与周围的皮质组织隔开。星形胶质细胞可能组织在非重叠结构域中，星形胶质细胞结构变化导致的结构域丢失与功能变化平行，如谷氨酰胺合成酶和谷氨酸转运体的表达水平。

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图1：脑损伤后星形细胞结构域组织的丢失。
左：正常情况下的星形胶质细胞;右：新星胶质细胞和正常的星形胶质细胞混合在一起，展示了域组织的丧失，从Oberheim等人修改[17.].绿色，GFAP；红色，DiD；比例尺=20μm。查看图1.

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谷氨酸的星形胶质细胞调节

星状细胞的功能是维持低浓度的细胞外谷氨酸和防止兴奋性毒性。星形细胞对谷氨酸的吸收终止了谷氨酸作为神经递质的作用[26.那27.］.通常接受的是，星形胶质细胞中的GLT-1转运蛋白（兴奋性氨基酸转运蛋白-2 / EAAT2）在谷氨酸摄取中发挥着重要作用。高亲和力谷氨酸转运蛋白，GLAST1和GLT1亚型，富集星形织物方法，并在大脑中发挥谷氨酸间隙的主要作用。谷氨酸输送是一种电气和能量要求苛刻的过程，一种谷氨酸盐与三个NA共同运输⁺。然后谷氨酸通过ATP消耗过程转化为谷氨酰胺，由星形胶质细胞中的谷氨酰胺合成酶（一种星形胶质细胞特异性酶）催化。谷氨酰胺随后被释放为神经元的燃料，并再循环为谷氨酸，用于谷氨酸能神经传递。谷氨酰胺合成酶（GS）在谷氨酸代谢中起关键作用[26.[谷氨酰胺合成酶已显示在反应性星形胶质细胞中上调。但它似乎在癫痫海马中似乎减少，表明星形胶质细胞转运蛋白的潜在变化。癫痫发育道中的谷氨酸转运蛋白转运蛋白的类似变化将在癫痫海马中减少[28.]，这可能是由于Na⁺，K⁺- atp酶受损的高细胞外钾⁺。

现在有报道称，突触周围星形胶质细胞可以检测癫痫发作时活动突触中谷氨酸和其他物质的溢出，并通过改变和延长其过程在结构上作出反应。星形胶质细胞对两种Ca释放的突触神经递质作出反应²⁺波浪和GLIO发射器释放可以进一步增强癫痫发作，具有重要意义[29.］.此外，星形胶质细胞还可以通过调节细胞外谷氨酸扩散调节突触函数并调节突触间串扰。此外，谷氨酸可以通过调节细胞内Ca来诱导半胶质细胞肿胀。²⁺，可与细胞体积变化同时检测。硬化的人海马CA1区EAAT2转运蛋白的表达显著降低。此外，癫痫手术中切除的硬化脑组织的特点是星形胶质细胞中谷氨酸合成酶的下调[30］.谷氨酸循环是将释放的谷氨酸从细胞外空间清除的主要途径。谷氨酸从谷氨酰胺神经元末梢突触释放后，转运到星形胶质细胞，在星形胶质细胞中，谷氨酰胺合成酶将其转化为谷氨酰胺;谷氨酰胺被输出并被神经元吸收，在那里它被线粒体谷氨酰胺酶转化回谷氨酸。事实上，在癫痫手术切除的硬化海马体中，谷氨酸-谷氨酰胺循环似乎减慢了[31］.随着这一过程的减慢，细胞内谷氨酸增加并释放到细胞外空间，星形细胞谷氨酸信号可能增强。毫无疑问，谷氨酸是星形胶质细胞和神经元之间双向通信的关键传递素，许多研究指出星形胶质细胞可以释放谷氨酸。本实验室前期研究提示星形胶质细胞通过星形胶质细胞谷氨酸释放参与癫痫样活动的启动、维持和扩散(图2)[32］.同步人口穗是癫痫发作的关键伴侣。一些研究表明了多突触兴奋性途径可以在微微毒素中引发同步爆发活动（GABA_一种受体阻滞剂）诱导的癫痫发作活动，而其他一些证据指出了反复抑制和缝隙连接偶联的作用。我们实验室的研究表明，谷氨酸的非作用源可以触发局部去极化事件和同步爆破活动。

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图2：笼状钙的光解²⁺（NP-EGTA）在存在1μM TTX的情况下引起星形胶质细胞的局部去极化偏移。上面板：装载NPEGTA/AM和fluo-4/AM的星形胶质细胞的伪彩色图像序列。靶向星形胶质细胞的UV脉冲输送可提高细胞溶质Ca²⁺并触发自发去极化移位。标尺，20μm。下面板：星形细胞钙的痕迹²⁺浓度和场势，以及去极化移。修改自Tian等人[32］.查看图2.

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[K]的增加⁺]_O可诱发阵发性振荡

发现K⁺通过比较来自无硬化症、有硬化症或近中颞叶硬化症患者的海马切片，硬化组织中的缓冲功能受损[33］.受损的病患K⁺预计缓冲会导致慢速度较慢⁺间隙，降低癫痫阈值，从而有助于癫痫发作。细胞外K的浓度⁺是调节神经网络中神经元兴奋的重要因素[9.那10.］.细胞外K.⁺累积被认为是癫痫发作的有利条件，并且K受损⁺星形胶质细胞的摄取可能是海马中癫痫型活性的启动。据估计，单一动作电位的通过可以触发细胞外k的1 mm瞬态增加⁺（[K]⁺]_o)，高于~3 mM的静止水平面。强烈的神经元刺激导致比静息水平高出近5mm。10-12毫米K的峰值⁺可以在癫痫病的特征是超同步神经元活动时达到[29.那34］.增加K.⁺由于神经元烧制放电可以去极化神经元并促进癫痫株排出的发展[35].然而，尽管已经确定细胞外[K⁺]在癫痫发作期间，o浓度增加，但星形胶质细胞的缓冲作用是否是癫痫发作的主要诱因尚不清楚。星形胶质细胞在维持细胞外钾代谢中起着重要作用⁺在与正常神经元活动相容的水平[11.］.体外研究表明，刺激诱导的K⁺增加与K平行⁺星形胶质细胞的聚集，提示星形胶质细胞在K⁺规定 [36］.k的水平⁺由K测定⁺介导电流、神经胶质缓冲和K⁺泵[14.]我们的研究还表明激动剂诱导Ca²⁺波能促进细胞外K⁺吸收（图3）[13.那14.那37]，但当⁺泵或胶质缓冲未能正常行动，K⁺增加导致阵发性爆裂。另外，用k⁺缓冲能力降低，许多其他功能也可能受到影响，如胞内Cl^-也会增加。细胞内氯离子^-增加，抑制途径受损[38］.

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图3:激动剂诱导的星形细胞gq连接受体激活可触发细胞内IP_3.钙的释放和动员²⁺从内质网。反过来，na⁺，约²⁺交换器输送钙²⁺论Na的代价⁺涌入。胞质钠的增加⁺激活钠⁺/ K⁺-ATP酶，导致细胞外钾的减少⁺。从Wang等人修改。[14.］.查看图3.

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结论

癫痫是一种常见的慢性神经系统疾病，影响约1%的人群，估计终生风险大于4%。尽管有最佳的医疗管理，但许多癫痫患者仍有药物难治性，并伴有衰弱性癫痫发作。这些患者的治疗选择包括新的抗癫痫药物，其目标是在频道上，如Na⁺，约²⁺通道或GABA受体。这些药物仅对一小部分患者有效，不如对60~80%患者有效的切除手术有效。到目前为止，很少有针对星形胶质细胞的治疗，尽管许多研究都指向星形胶质细胞。从历史上看，星形胶质细胞被认为只提供物理和化学治疗对神经元的代谢支持，作为神经元的主要能量来源，维持水和离子稳态，缓冲钾⁺此外，现在很清楚星形胶质细胞可以释放胶质传递素，以响应突触神经传递素诱导的Ca²⁺波浪和反过来可以进一步影响突触活动，具有癫痫大脑的重要意义[29.］.星形胶质细胞在谷氨酸摄取中发挥关键作用，主要通过GlT-1转运体，并通过EAAT1转运体额外摄取谷氨酸。谷氨酰胺合成酶在谷氨酸的代谢中起着关键作用。此外，星形胶质细胞的主要管家功能还包括维持细胞外K⁺体内平衡[37］.一些调查人员报告了癫痫瘢痕组织中神经胶质细胞病理变化的变化，这些星形胶质细胞未能服用k⁺[39］.总之，星形胶质细胞是高度复杂的细胞，并且功能支持神经元微环境并调节癫痫发作下神经网络的兴奋性[40］.星形胶质细胞的许多特性也使其成为癫痫治疗领域发展中的重要靶点。

的利益冲突

作者声明没有竞争的财务利益。

致谢

This work was supported, in part, by NIH R01 NS067435 (J.H.H.), Scott & White Plummer Foundation Grant (J.H.H.), Jiangsu Specially Appointed Professorship Foundation (F.W.), Jiangsu Nature Foundation BK20151565 (F.W.), Jiangsu Traditional Chinese Medicine Foundation ZD201501 (F.W.), Jiangsu Six Talent Peak (2015-YY-006), and also the priority academic program development of Jiangsu Higher Education Institute PAPD (F.W.). We would like to thank Maiken Nedergaard for her input and assistance for this study.

参考文献